172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
37 172729 38 IR: hullámszámmax cm'1: 1780 (béta-laktám). NMR (DMSO—d6, ppm): 3,22 (s, NMe2 ), 3,86, 4,06 (ABq, C2-H, J = 18Hz), 5,14 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,70 (q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 5,00 (s, CH20), 7,30 (s, aromás H), 7,48 (d, NHC02, J = 9 Hz), 8,36 (s, CH=N), 8,86 (d, NH, J = 9 Hz). 69. példa 2,5 g, a 68. példa szerint előállított tioszemikarbazont 25 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,0 g DDO-t, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségű dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szűrjük, majd éterrel mossuk. A terméket tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot aktív szénnel kezeljük. Az aktív szén szűréssel való eltávolítása után ledesztilláljuk az oldószert. A visszamaradó kristályokat szűrjük és éténél mossuk. 2,1 g 7-(5- -karbobenzoxiamino-5-karboxivaleramido)-3-(5-dime t i la m ino-1,3,4-tiadiazol-2-il)- cef-3-ém-4-karb onsavat kapunk halványsárga kristályok alakjában. IR: hullámszámmax cm-1: 1783 (béta-laktám). NMR (DMSO—d6, ppm): 3,06 (s, NMe2), 3,80, 4,02 (ABq, C2-H, J=18Hz), 5,00 (s, CH20), 5,17 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,71 (q, C7-H, J = 5, 8 Hz), 7,30 (s, aromás H). 70. példa 2,0 g 3-tiadiazol-4-karbonsavat, amelyet a 69. példa szerint állítottunk elő, 60 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadunk 0,7 g trietilamint, 3,0 g N,N-dimetilanilint, majd 1,12 g dimetilklórszilánt kevertetés mellett 20 C° alatt, és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott oldathoz hozzáadunk 1,5 g finomra elporított foszforpentakloridot —50 C°-on. 1 órán át -50 C°-on való kevertetés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 12 ml metanolt -40C°-on való kevertetés mellett, majd a kevertetést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. A keveréket hideg vízbe öntjük és a vizes réteget díklórmetánnal mossuk, pH-ját 6-ra állítjuk be 10%-os nátriumhidroxid oldattal. Az oldatot díklórmetánnal mossuk, és 10%-os foszforsavval pH 3,0-ra állítjuk be. Az eredeti térfogat 1/3-ára való betöményítés után a kivált kristályokat szűrjük, majd vízzel, acetonnal és éténél mossuk 0,52 g 7-amino-3-(5-dimetilamino-1,3,4-tiadiazol-2- -il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok alakjában. 71. példa 9,5 g 7-(D-5-terc-butilbenzoilamino-5-karboxivaleramido)-3-formil-3-cefein-4-karbonsavat 40 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,9 g tioacetohidrazidot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, hideg vízbe öntjük és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot abszolút éterrel dörzsöljük el. A csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. 8,8 g megfelelő tioszemikarbazont kapunk. IR: hullámszámmfí cm'1: 1780 (béta-laktám), 1720 (COOH), 1640, 1540 (amid). NMR (DMSO-d6, ppm): 1,30 (s, trimetilmetil), 2,54 (s, CSCH3), 3,52, 4,04 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,16 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,75 (q, C7-H, J = 5 Hz, 9 Hz), 7,40, 7,80 (mindegyik d, benzoil), 8,40 (d, NHCOO, J = 9 Hz), 8,42 (s, CH=N), 8,90 (d, CONH, J = 9 Hz). 72. példa 8g, a 71. példa szerint előállított tioszemikarbazont 50 ml dioxánban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten való kevertetés közben hozzáadunk 3,14 g DDO-t. 1 óra múlva a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betörné nyítjük. 8 g 7-D-(5-terc-butilbenzoilamino-5- -karboxivaleramido>3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3- -cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszárrimfí cm'1: 1795 (béta-laktám), 1720 (COOH), 1650, 1540 (amid). NMR (DMSO-d6, ppm): 1,30 (s, trimetilmetil), 2,78 (s, metil), 5,20 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,78 (q, C7-H, J = 5 Hz, 9 Hz), 7,42, 7,80 (mindkettő d, J = 8 Hz, benzoil), 8,90 (d, J = 9 Hz, CONH). 73. példa 5,75 g 3-tiadiazol-4-karbonsavat, amelyet a 72. példa szerint állítottunk elő, 75 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 2.5 g trietilamin, 9 g N,N-dimetilanilint, majd 4,4 g dimetildiklórszilánt 20 C° alatt, kevertetés mellett. 30 percen át szobahőmérsékleten való kevertetés után 4,6 g porított foszforpentakloridot adunk a reakcióelegyhez -50C°-on, kevertetés közben. 1.5 órán át -5 C°-on való kevertetés után a kapott elegyhez -40 C°-on 25 ml metanolt adunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, hideg vízbe öntjük és a vizes réteget 10%-os nátriumhidroxid-oldattal pH 6-ra semlegesítjük. Az NJN-dimetilanilin diklórmetános extrakcióval való eltávolítása után a vizes réteget 10%-os sósavval pH 3-ra állítjuk be. A kapott elegyet betöményítjük, igy 1 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszámmfí cm'1: 1805, 1608, 1550. NMR (CFjCOOD, ppm): 3,18 (s, CH3), 4,16 (s, C2-H), 5,58 (s, C«-H és C7-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
