172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
39 172729 40 8 g, a 72. példa szerint előállított 3-tiadiazol-4- -karbonsavat 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 3,5 g difenildiazometánt. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 3 : 2 hexán-etilacetát eleggyel dörzsöljük el, így a megfelelő benzhidril-észtert kapjuk. A nyers észtert szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 1 :3 etilacetát-diklórmetán elegyet alkalmazunk. így a 7-(D-5-terc-butilbenzoilamino-5- -benzhidriloxikarbonilvaleramido)-3-(5-metil-l,3,4- -1 ia d i a zol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapjuk. IR: hullámszámJnfí cm"1: 1790 (béta-laktám), 1730 (észter), 1660, 1650 (amid). NMR (CDClj, ppm): 1,28 (s, trimetilmetilmetil), 2,50 (s, CH3), 3,56, 3,96 (ABq, C2-H, J = 18Hz), 4,91 (m, OOC- CHN), 4,93 (d, C«-H, J = 5 Hz), 5,81 (q, C7-H, J = 5 Hz, 9 Hz), 6,91, 6,97 (mindegyik s, CH0í), 7,09 (d, J = 9 Hz, CONH), 7,1-7,5 (m, aromás), 7,35, 7,73 (mindegyik d, benzoü, J = 8 Hz). 74. példa 75. példa 5,0 g 7-(5-ftaloilamino-5-karboxivaleramido)-3- -formil-3-cefem-4-karbonsavat és 1,3 g 4,4-dimetiltioszemikarbazidot 30 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal kirázzuk. A szerves réteget vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. 5,1 g megfelelő tioszemikarbazont kapunk. IR: hullámszám„ax cm"1: 1780 (béta-laktám). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,23 (s, NMe2 ), 3,84, 4,08 (ABq, C2-H, J=18Hz), 5,12 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,73 (q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 8,33 (s, CH=N), 8,87 (d, NH, J = 9 Hz). 76. példa 3 g, a 75. példa szerint előállított tioszemikarbazont 25 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,15 g DDO-t, majd 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségü dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot abszolút éterrel eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. A terméket tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot aktív szénnel kezeljük. Az aktív szén szűréssel való eltávolítása után az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. 2,1 g 7-(5-ftaloilamino-5-karboxivaleramido)-3-(5-dimetilamino-l,3,4- -tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk halványsárga kristályok alakjában. IR: hullárnszánimax cm 1: 1782 (béta-laktám). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,20 (s, NMe2), 3,88, 4,05 (ABq, C2-H, J = 18Hz), 5,12 (d, C«-H, J = 5 Hz), 5,69 (q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 8,87 (d, NH, J = 9 Hz). 77. példa 2,0 g, a 76. példa szerint előállított 3-tiadiazol-4-karbonsavat 50 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadunk 0,7 g trietilamint, 3,0 g N,N-dimetilanilint és 1,12 g dimetildiklórszilánt 20 C° alatt, kevertetés mellett, majd az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A kapott oldathoz —50 C°-on hozzáadunk 1,5 g porított foszforpentakloridot. 1,5 órán át —5 C°-on való kevertetés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 10 ml metanolt —40C°-on való kevertetés közben, majd a kevertetést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. Az elegyet hideg vízbe öntjük és a vizes réteget diklórmetánnal mossuk, amelynek pH-ját 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 6-ra állítottuk be. Az oldatot diklórmetánnal mossuk a kivált N,N-dimetilanilin eltávolítására és pH 3,0-ra állítjuk be. Az eredeti térfogat 1/3-ára való betöményítés után a kivált kristályokat szűrjük és vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk. 0,55 g 7-amino-3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2- -il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 78. példa 25 g 7-D-(5-terc-butilbenzoilamino-5-karboxivaleramido)-3-formil-3-cefem-4-karbonsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 20 g difenildiazometánt. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel dörzsöljük el és a csapadékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 1 : 1 etilacetát-n-hexán elegyet alkalmazva. 40 g 7-(D-5-terc-butilbenzoilamino-5-benzhidriloxikarbonilvaleramido)-3-formil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. IR: hullámszám^ax cm"1: 1800 (béta-laktám), 1735 (észter), 1650-1670 (amid). 79. példa 17,3 g, a 78. példa szerint előállított benzhidrilésztert és 2 g tioacetohidrazint 30 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakdóelegyet hideg vízbe öntjük és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 19,6 g megfelelő tioszemikarbazont kapunk. IR: hullámszám^fx cm'1: 1800 (béta-laktám), 1735 (észter), 1670 (amid). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
