172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására

35

172729

36

0,163 g 7-amino-3-(5-acetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert (előállítását lásd a 63. példában) 5 ml diklórmetánban 5 oldunk és csepegtetve hozzáadunk 0,109 g omega-brómacetilbromidot, majd 0,025 g piridint 30 percen át -40 C°-on való kevertetés mellett. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett 10 nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml DMA-ban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 0,025 g tiokarbamidot és a kevertetést 40 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etilacetáttal kirázzuk és a szerves 15 réteget vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 2:1 etilacetát-tetrahidrofurán eleggyel végezzük. 20 0,10 g 7-[2-(2-aminotiazol-4'il)-acetamido]-3-(5-acetilamino-1,3,4-t i ad iazol-2-fl)-3-cefem-4-karbonsav•benzhidrilésztert kapunk.

IR: hiülámszámjjjjai cm-1: 1785 (béta-laktám), 1725 (észter), 1680 (amid). 25

66. példa

NMR (DMSO-d6, ppm): 2,20 (s, COCHs), 3,42 (s, CH2), 3,86, 4,10 (ABq, C2-H, J - 18 Hz), 5,29 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,87 (q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 6,29 (s, n-csoport), 6,81 (s, CH02), 7,0-7,4 (m, aromás H).

67. példa

0,100 g, a 66. példa szerint előállított 3-tiazol-benzhidrilészter, 2 ml anizol és 5 ml trifluorecetsav elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot éter hozzáadásával eldörzsöljük. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk. 0,080 g 7-[2- -(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(5-acetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR: hullámszám^ax cm-1: 1770 (béta-laktám), 1670 (amid), 1620 (karboxilát).

NMR (DMSO—d6, ppm): 2,22 (s, COCHs), 3,56 (s, CH2), 3,86, 4,17 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,29 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,84 (q, C7-H, J = 5Hz, 9 Hz), 6,56 (s, n-csoport), 9,14 (d, CONH, J = 9 Hz).

Antibakteriális spektrum (mcg/ml, agar-hígításos módszer)

Mikroorganizmustörzs

E példa terméke

Cefazolin

Staphylococcus aureus 209P

0,39

0,

2-nél kisebb

Escherichia coli NIHJ

0,39

1,56

Escherichia coli 0-111

0,2-nél

kisebb

0,78

Escherichia coli T—7

12,5

25

Klebsiella pneumoniae DT

0,2-nél

kisebb

1,56

Klebsiella pneumoniae GN3835

0,79

1,56

Proteus vulgaris IF03988

0,2-nél

kisebb

3,13

Proteus mirabilis GN4359

0,2-nél

kisebb

3,13

Proteus morganii IF03168

3,13

25

Proteus rettgeri 8(TN0336)

0,2-nél

kisebb

0,2-nél kisebb

Proteus rettgeri GN4733

0,2-nél

kisebb

25

Cit. freundii GN99

3,13

12,5

Cit. freundii GN1706

3,13

100-nál nagyobb

68. példa ten kevertetjük, jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal

60 kirázzuk. Az etilacetátos réteget nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett

5,0 g 7-(5-karbobenzoxiamino-5-karboxivaler- szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. amido)-3*formil-cef-3-ém-4-karbonsav és 1,3 g A maradékot eldcrzsöljük éterrel, nugd megszilár-4,4-dimetiltioszemikarbazid 28 ml dímetilsztdfoxid- dulás után szüljük és éterrel mossuk 2,6 g megdal elkészített oldatát 3 órán át szobahőmérsáde- 65 felelő tioszemikarbazont kapunk.

18