172722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán 21-savszármazékok előállítására
23 172722 24 A kapott nyerstermék l,0g-jához 1,5 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont és 50 ml abszolút benzolt adunk és az elegyet 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon tisztítva 106 mg 225,4 0° olvadáspontú 6a-fluor-l l/?-acetoxi-3,20-dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-metil-észtert kapunk. 35. példa Kenőcs összetétele: 0,01% 6a-fluor-l l/?-acetoxi-3,20-dioxo-l 6a-metil-1,4-pregnadién-21-sav-metil-észter 2,50% Allercur-hexaklórfenát, mikronizált, részecskeméret körülbelül 8 p (Allercur = l-(p-klór-benzil)-2- -(pirrolidil-metil)-benzimidazol bejegyzett árujelzése) 6,00% Hostaphat KW 340® (ortofoszforsav és viaszaik ohol-tetraglikol éter tercier észtere) 0,10% szorbinsav 10,00% neutrális olaj (Migloyol 812®) 3,50% sztearil-alkohol 1,50% gyapjúzsír, vízmentes DAB 6 76,39% sómentesített víz 36. példa Kenőcs összetétele: 0,01 g 6a-fluor-110-acetoxi-3,2O-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -sav-butil-észter 5.00 g fehér viasz DAB 6 5.00 g gyapjúzsír, vízmentes DAB 6 20.00 g vazelin, fehér DAB 6 25.00 g Amphocerin K „Dehydag” 14,97 g paraffinolaj, folyékony DAB 6 30.00 g víz, sómentesített 0,02 g Crematest parfümolaj Nr. 6580 „Dragee”. 37. példa Szemcsepp (olajos) összetétele: 100 mg 6a-fluor-9a-klór-l lß-acetoxi-3,20-dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21 -sav-izobutil-észtert 100 ml ricinusolajban oldunk. Az oldatot 200 mg Chloramphenicol (vagy más bakteriosztatikus hatású szer) hozzáadása után sterilen szüljük és fertőző anyagoktól mentesen kiszereljük. a) 26,0 g 6a-fluor-21-hidroxi-16a-metil-4-pregnén-3,20-diont 1000 ml butanolban oldunk és hozzáadunk 1000 ml butanolban oldott 13 g réz(II)-acetátot. Az oldatot 10 napig szobahőmérsékleten keveijük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 10—12%-os aceton-hexán-eleggyel eluálva és metilén-klorid/diizopropil-éterból átkristályosítva 459 mg 6a-fluor- 20a -h idroxi-3-oxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav-butil-észtert kapunk. Olvadáspont 128,8 C°. [a]D = +51° (kloroform). UV: e23i =16000 (metanol). b) A fenti epimerkeverék 22,0 g-ját 550 ml acetonban oldjuk és 0 C°-on 26,5 ml Jones-reagenst adunk hozzá. 40 perc múlva vízzel kicsapjuk, a csapadékot izoláljuk és aceton/hexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 16,5 g 6a-fluor-3,20-dioxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav-butü-észter. Olvadáspont 115,5 C°. fajú = 4-159° (kloroform). UV: e234 = 16600 (metanol). 38. példa 39. példa 20 ml metanolban oldott 1,0 g 6a-fluor-3,20- -dioxo-16a-metil-4-pre gnén-21 -sav-butil-észterhez 100 mg kálium-terc-butilátot adunk és nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 16 óráig reagáltatjuk. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot aceton/hexánból átkrístályosítjuk. A kitermelés 325 mg 6a-fluor-3,20-dioxo-16a-metil-4- -pregnén-21-sav-metil-észter. Olvadáspont 133,9 C°. [a]D=+165° (kloroform). UV: e2ss = 16800 (metanol). 40. példa 1,0 g 6a-fluor-3,20-dioxo-16a-metil-4-pregnén-21-Sav-butil-észter 10 ml metanollal készített oldatához 2 ml 2 n nátronlúgot adunk és 20 percig nitrogén-atmoszférában keverjük. 100 ml vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal mossuk és a vizes fázist sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket izoláljuk és etil-acetátból —30 C°-on átkristályosítjuk. A kitermelés 453 mg 6a-fluor-3,20-dioxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav. Olvadáspont 205,1 C° (bomlás). [a]D =+165° (kloroform). UV: e23« =14700 (metanol). 41. példa a) 30,0 g 21 -hidroxi-16a-metil-4-pregnén-3,20- -diont a 38 a) példában leírtak szerint réz(II)-acetáttal reagáltatunk butanol jelenlétében. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 10—11%-os aceton-hexán-eleggvel eluálva és aceton/hexánból átkristályosítva 1,21 g 20a-hidroxi-3-oxo-16a-metil-4- -pregnén-21-sav-butil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
