172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
11 172720 12 amino/-3-[( 1 -metil- tetrazol-5-il)-tiometil ]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metfl)-észter oldatot -10 C° és -15 C° körüli hőmérsékletre hűtjük, 1 g vízmentes magnézium-szulfátot és utána 0,69 g nikkel-peroxidot adunk hozzá keverés közben, és -10 C* és -15 C° körül 30 percig kevertetjük, majd 15 percig szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, és a szilárd anyagot benzollal mossuk. A kapott 7-/[3,5-di(terc-butil)4-oxo-2,5-ciklohexadienilidén-metü]-imino/-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)tiometil]-l-oxadetia -3-cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észter oldathoz 10 ml metanolt adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órát állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol : etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva 906 mg 7ß-/[3,5-di(terc-but il) -4-hidroxi-benzilidén]-amino/-7a-metoxi-3-[(l -metil-tetrazol- 5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk gyakorlatilag tiszta sárga habként. Kihozatal: 99,7%. 2. Az előbbi termék 10 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához 315 mg Girard T reagenst adunk, és az elegyet 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk 30 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, etil-acetát : benzol : diklór-metán (1 :1 :1) eleggyel eluálva 469 mg 7/3-amino-7a-metoxi-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3- -cefém-4-karbonsav- (difenil-metil)-észtert kapunk összesített kihozatal: 73,6%, olvadáspont: 160-162 C° (bomlás). Infravörös spektrum adatai: 4?xl3 3425, 1792, 1724 cm"1. NMR-spektrum adatai: 8 CDCI3 2,00 brs 2H, 3,38 s 3H, 3,87 s 3H, 4,32 s 2H, 4,73 s 2H, 4,92 s 1H, 7,00 s 1H. A fenti előállításból nyilvánvaló, hogy a metoxicsoportnak az 1-oxa- és az 1-tia-cefém gyűrű 7a-helyzetébe történő beviteléhez alkalmas fenolos intermedier egyik legjobb oxidáló reagensének a nikkel-peroxidot találtuk. I. Gyűrűképzés 1-1. példa: 650 mg (difenil-metil)-a-/4ß-( 1 -metil-tetrazol-5 -il)-tioacetoniloxi-3/3- [a-fenil-a-(difenil-metoxi)-karboni 1 -a ce t a mi do-2-oxo-azetidin-1 -il/-a-(trifenil-foszforanilidén)- acetát 5 ml dioxánnal készített oldatát nitrogénatmoszférában 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk 20 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol : etil-acetát (4:1) eleggyel eluálva, 432 mg 70-{a-fenil-a-(difeni 1 -metoxi)-karbonil-acetamido]-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)- tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 107-109 C°. Kihozatal: 80%. Infravörös spektrum adatai: Æ 3410, 1793, 1719, 1694, 1630, 1600 cm"1. 1—2. példa Az I—1. példában leírtakhoz hasonló eljárásban 543 mg (difenil-metil)-a-/4/3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tioacetoniloxi-30-[a-fenil-a- (difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]-3a-metoxi-2-oxo-azetidin-l-il/-a-(trifenilfoszfor anilidén)-acetátot nitrogénatmoszférában 5 ml dioxánban 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd kromatográfiával tisztítjuk 15 g szilikagélen, így 540 mg 7ß-(a-difenil-metoxi-karbonil-a-fenil-acetamido)-7a-metoxi-3-cefém4- karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: 67%. 1—3. példa: Az 1-2. példában leírthoz hasonló eljárásban ( difenil-metil) -a-/ 3/3-(a-p- benziloxi-fenil-a-difenil- me t o x i -karbonil-acetamido)-3a-metoxi4j3-[ 3-( 1 -metil-tetrazol- 5-il)-tiometil-2-oxo-propoxi]-2-oxo-azetidin-1 -il/-Oí-(trifenil-foszforanilidén)-acetátot dioxánban 10 órán át forralunk nitrogéngáz alatt, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 7j3-(a-difenil-metoxi-karbonil-a-p-benziloxi-fenil-acetamido)-7a-metoxi-3-[(l -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-me'til)-észtért kapunk. Az eljárás kündulási anyagát (difenil-metil)-a-(30- -benzamido4ß-alliloxi- 2-oxo-azetidin-1 -il)-a-izopropilidén-acetátból állítjuk elő a következő reakciósorozattal: I. persav, 2. terc-butil-hipoklorit, 3. lítium-metanolát, 4. lítiumul-metil-tetrazol-5-il)-tiolát és 5. króm-trioxid, így (difenil-metil)-a-/3j3-benzamido-3a-metoxi4/3-[3-( 1 -metil- tetrazol-5-il)-tiometil-2-oxo-propoxi]-2-oxo-azetidin-l -il/-a-izopropilidén-acetátot kapunk, amelyet 6. foszfor-pentakloriddal, 7. metanollal és 8. trietil-aminnal reagáltatva (difenil-metil)-a-/3/3-amino-3a-metoxi4/3-[3-(l-metil-tetrazol-5-il)- tiometil-2-oxo-propoxi]-2-oxo-azetidin-l-il/-a-izopropilidén-acetátot kapunk, amelyet 9. a-p-benziloxi-fenil-a-benziloxi-karbonil-acetil-kloriddal és trietil-aminnal, 10. ózonnal, 11 cinkkel és ecetsavval, 12. tionil-kloriddal és piridinnel és 13. trifenil-foszfinnal reagáltatunk. II. Amidképzés n-1. példa: 192 mg 7d-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-ü>tiometil]-l-oxadetia-3-cefém4-karbonsav- (difenil-metil)-észter 2 nil tét rahidrofuránnal és 1 ml acetonnál készült oldatához keverés közben 208 mg fenil-malonsav-mono-(difenfl-metil)-észtert és 148 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
