172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
13 172720 14 1 -(etoxi-karboni])-2-etoxi-l ,2-dihidrokinolint adunk 0C°-on, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 2n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográíiával tisztítjuk 20 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol : etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk. A frakciókból nyert kristályokat éter és n-pentán elegyével mossuk, így 7/3-[a-fenil-a-(difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]-3-[(l-metil-tetrazol- 5-il)-tiometil]-l-ox a d e t i a-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metü)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 100-105 C°. Kihozatal: 40%. Infravörös spektrum adatai: 13 1 800, 1720, 1680 cm“1. NMR-spektrum adatai: 5CDC13 7,00 s 1H, 6,95 s 1H, 5,80 dd (4, 9 Hz) 1H, 5,06 d (4 Hz) 1H, 4,75 s 1H, 4,65 brs 2H, 4,33 s 2H, 3,86 s 3H. A fenil-malonsav-mono-(difenil-metil)-észter és N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin helyett a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-fenil-acetil-kloridot, trietil-ammónium-kloridot és piridint használva a reakciót hasonlóképpen végezzük 25 percig, így az előbb említettel azonos terméket kapunk 99% hozammal. Olvadáspont 107—109 C°. Infravörös spektrum adatai: Ä 3410, 1793, 1719, 1694, 1630, 1600 cm'1. Ultraibolya spektrum adatai: x<CH3hso = 281 nm (e = 10136). NMR-spektrum adatai: ő (CD3)2SO 3,84 s 3H, 4,30 brs 2H, 4,58 brs 2H, 4,69 s 1H/2, 4,71 s 1H/2, 5,02 d (4 Hz) 1H, 5,76 dd (4, 9 Hz) 1H, 6,86 brs 1H, 6,90 brs 1H, 7,0-7,5 m 20H, 7,76 d (9 Hz) 1H. Wd3 = —144,2 ± 8,1° (c = 0,226, dimetil-szulfoxid). n-2. példa: 500 mg 7/3-amino-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometü]-l -oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,1 ml piridint adunk, majd nitrogénatmoszférában jeges hűtés közben 510 mg a-[(p-nitro-benzil)-oxi-karbonilj-a-fenil-acetil-klorid 2 ml diklór-metánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 25 percig kevertetjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra párolva 1,04 g maradékot kapunk, amelyet kromatografálunk 40 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, benzol : etil-acetát (4:1) eleggyel eluáljuk, és etil-acetát és éter (legyéből kristályosítva 670 mg 7ß-[a-(p-nitro-benzil)-oxi-karbonil-a-fenil-acetamido]-3-{(l-metil-tetrazol-5-il)- tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4--karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amely 122-125 C°-on olvad. Kihozatal: 83%. Ultraibolya spektrum adatai: X&£3)2SO 278 nm (e= 18490). Infravörös spektrum adatai: KBr rmax 3400, 3340, 1792, 1742, 1718, 1680, 1631, 1604, 1520, 1345 cm'1. NMR-spektrum adatai: 5 (CD3)2SO 3,88 s 3H/2, 3,89 s 3H/2, 4,24 brs 2H, 4,65 brs 2H, 5,05 s 1H, 5,20 d (4 Hz) 1H, 5,32 brs 2H, 5,75 m 1H, 6,86 s 1H, 7,20-7,70 m 15H, 7,50-8,0 A2X2 4H. [úJd2,s = -150,6 ± 5,4° (c = 0,350, dimetilszulfoxid). n-3. példa: 100 mg 7/3-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter 11 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 21 mg piridint adunk, majd jeges hűtés közben 2 ml diklór-metánnal készült a-(5-indanü-oxi-karbonil)-a-fenil-acetiI-klorid oldatot (amelyet 77 mg megfelelő savból állítottunk elő), és az elegyet 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyébe öntjük, és a szerves fázist feldolgozzuk. Mossuk híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal, majd magnézium-szulfáton szántjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot kromatográíiával tisztítjuk 5,5 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (4:1) elegyével eluálva 144 mg 7ß-[a-(5-indanil-oxi-karbonil)-a-fenil- acetamido]-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk halványsárga habként. Kihozatal: 95,4%. Infravörös spektrum adatai: *&«xl3 1800, 1735, 1685 cm'1. II—4. példa: 144 mg 7ß-amino-3-((l-metü-tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter 4 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,048 ml piridint adunk, majd 2 ml diklór-metánnal készült a-(klór-formil)-o-fenil-ecetsav oldatot (amelyet 108 mg fenil-malonsav és 0,048 ml tionil-klorid szobahőmérsékleten 20 órán át végzett reakciójával állítottunk elő 1 ml éter és 2 csepp dimetil-formamid elegyében), és az elegyet 0 C°-on 20 percig kevertetjük. A reakcióelegyet meghígítjuk etü-acetáttal, mossuk híg sósavoldattal és vízzel, nátrium•szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10% vizet tartalmazó szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, és etil-acetát és benzol (1 : l)-től (1 :0)-ig változó arányú elegyével eluálva 107 mg 7/3-(a-karboxi-a-fenil-acetamido)-3-{( 1 -metil-tetrazol-5-UHiometil} l-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil(-észtert kapunk. Kihozatal: 61%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
