172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
9 172720 10 Ha a 4-helyzetben vagy az oldallánc 7-helyzetében vagy a Het-csoporton levő karboxilcsoport védve van, a védőcsoportnak a szokásos módon történő eltávolításával jutunk a kívánt I általános képletű vegyületekhez. Például 1. erősen reaktív észterek, amidok és anhidridek savval vagy bázissal gyorsan elhidrolizálhatók, 2. 2-halogén-etil-, benzil-, metil-benzil-, nitro-benzü- és diaril-metil-észterek enyhe redukcióval (például ónnal, cinkkel, savak jelenlétében kétértékű krómsókkal, nátrium-ditionittal, platina, paUádium vagy nikkel katalizátor jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel) lehasíthatók, 3. benzil-, metoxi-benzil-, p-metÜ-benzil-, dimetoxi-benzil-, terc-alkil-, tritil-, diaril-metil- és ciklopropil-metil-észterek savak (például ásványi savak, például sósav, Lewis-savak, például alumínium-klorid, szulfonsavak, például p-toluol-szulfonsav, erős karbonsavak, például trifluor-ecetsav, hangyasav) hatására vagy szolvolízissel hasíthatok, 4. fenacil-, etinil-, p-hidroxi-3,5-di-(terc-butil)-benzil-észterek bázis (például alkáli-tio-fenoxidok, szervetlen bázisok, bázikus sók) hatására és hasonló módszerekkel hasíthatok. Az egy vagy több szabad karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek védőcsoportoknak vagy szubsztituenseknek a karboxilcsoportra szokásos módszerekkel történő felvitelével alakíthatók megfelelő származékokká, például észterek esetében a megfelelő alkoholoknak kondenzáló reagensek, diazovegyületek, klóihangyasav-észterek stb. jelenlétében való felvitelével, sók esetében alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy alkanoát sók vagy szerves bázisok, ioncserélő gyanták hatására). A következő példák a találmányt részletesen szemléltetik. A termékek elemanalízise és fizikai állandói 'az egyes vegyületek esetében nem mondanak ellent a megadott szerkezeteknek. A következő példákban a termékek az amid-oldalláncban levő a-aszimmetriás szénatomra nézve általában közel egyenlő mennyiségű izomert tartalmaznak. Mindkét izomer a találmány oltalmi körébe tartozik, és szükség esetén kromatográfiás módszerekkel vagy más szokásos módszerekkel szétválaszthatók. A leírásban alkalmazott nomenklatúra a Merck Inc., USA által benyújtott 49—133 594 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírtakkal van összhangban. 1. előállítás (7a-aminovegyületek előállítása) 1. 955 mg 70-(fenil-acetamido)-3-( 1 -metü-tetrazol-5-il)-tiometil-l-oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter 24 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogéngáz alatt -20C°-on 666 mg foszfor-pentakloridot és 0,258 ml piridint adunk. A reakcióelegyet —20 C°-on 30 percig és szobahőmérsékleten is 30 percig kevertetjük, utána az elegyet 12 ml metanollal elegyítjük — 20C°-on, majd szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet 6 ml vízzel hígítjuk, 30 percig kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot jeges hűtés közben 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonét oldatban oldjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kivált kristályokat szüljük, és éterrel mossuk, 661 mg 7/?-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 151-156 C°. Kihozatal: 86,5%. Infravörös spektrum adatai: »'max'3 3420, 3345, 1790, 1718, 1630cm’1. NMR spektrum adatai: ÔCDCI3 1,75 brs 2H, 3,81 s 3H, 4,28 brs 2H, 4,50 d (4 Hz) 1H, 4,64 brs 2H, 4,98 d (4 Hz) 1H, 6,90 s 1H, 7,20-7,70 m 10H. Ultraibolya spektrum adatai: *ma“3há° 286 nm (e = 8695). [a&2-5=-232,8 ±7,6° (c = 0,36, dimetil-szulfoxid). 2. A fenti 1-hez hasonló eljárás során 381,5 mg 7 ß-( f e n il - acetamido)-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav- (difenil--metil)-észtert 8 ml diklór-metánban 259 mg foszfor-pentakloriddal és 0,1 ml piridinnel reagál tatunk -20 C°-on, majd 8 ml metanollal és végül 4 ml /ízzel. így 273,3 mg 70-amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadi a zol-5-Ü)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav(difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: 88,8%. Infravörös spektrum adatai: "max'3 3420, 3350, 1794, 1723cm“1. NMR-spektrum adatai: 6CDCI3 1,88 s 2H, 2,67 s 3H, 4,25 ♦ 4,55 ABq (14 Hz) 2H, 4,52 d (4 Hz) 1H, 4,68 s 2H, 5,00 d (4 Hz) 1H, 7,07 s 1H. 3. A fenti 1-hez hasonló eljárás során 300 mg 7ß-( f e nil-a cetamido)-3-/[ 1 -(terc-butoxi-karbonil-metil)-tetrazol-5-il]-tiometil/-l -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 10 ml diklór-metánban 180 mg foszfor-pentakloriddal és 0,07 ml piridinnel reagáltatunk —20 C°-on, majd 4 ml metanollal és 4 ml vízzel. így 189 mg 7ß-amino-3-/[ 1 -(terc-butoxi-karbonil-metil)-tet razol-5 -il]-tiometil/-1 -oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: 76%. Infravörös spektrum adatai: "max'3 1795,1753,1722 cm-1. NMR-spektrum adatai: ŐCDCI3 1,45 s 9H, 1,60-2,00 m 2H, 4,30 s 2H, 4,40-4,60 m 1H, 4,65 brs 2H, 4,86 s 2H, 5,00 d (4 Hz) 1H, 6,95 s 1H. 2. előállítás (7o-metoxicsoport bevitele) 1. 600 mg 7/3-amino-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észter és 353 mg 3,5-di-(terc-butü)-4-hidroxi-benzaldehid 15 ml benzol és 5 ml diklór-metán el egy ével készült oldatát 1 órán át visszaforraljuk, miközben a vizet egy Dean-Stark vízleválasztó feltétben molekulaszűrő segítségével eltávolítjuk. A kapott 7ß-l[ 3,5-di-(terc-butil)-4-hidroxi-benzilidén]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
