172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
7 172720 8 íordozóval, töltőanyaggal, hígítóval vagy stabilizá:orral keverve különböző készítmények, például íolák, injekciók, kenőcsök, oldatok, tabletták, porok és kapszulák formájában. Ezek egységdózis formájában lehetnek elkészítve. Az alkáli fémsókat főként parenteralis beadás céljára alkalmazzák. Az idloxi-metil-, indanil-, fenil-, ftalidil- és hasonló észterek szájon át való beadásra alkalmasak. Az I általános képlető vegyületek továbbá hasznos intermedierek az I általános képlettel ábrázolható vagy annál tágabb körbe tartozó hasznos vegyületek előállítására. a) Az I általános képletű vegyületek egy II általános képletű aminnak egy ül általános képletű aril-malonsawal -ahol a képletekben Ar, -COB1, -COB2, Hét és Y az előbbiekben megadott jelentésűek - vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával történő reagáltatásával állíthatók elő. A II általános képletű amin 7-helyzetű amino-csoportja az acilezéshez szilil- vagy sztannil-csoporttal aktiválható, vagy 1-halogén-alkilidén-, 1-alkoxi-allölidén-, alkilén-, karbonil-, könnyen eltávolítható acil- és hasonló csoportokkal lehet védve vagy aktiválva. Ezeknek a csoportoknak az eltávolításával kapjuk az illető I általános képletű vegyületeket. Ha III általános képletű aril-malonsavat szabad savként használunk, az acilezést valamilyen oldószerben (különösen nitrilekben, éterekben, amidokban és halogénezett szénhidrogénekben vagy ezek elegyében) oldva, valamilyen kondenzálószer [például N,N’-dialkil-karbodiimidek (például N.N’-diciklohexil-karbodümid), karbonilvegyületek (például karbonil-diimidazol), acil-aminok (például 2-etoxi-1 -(etoxi-karbonil)-í ,2-dihidrokinolin), izoxazóliumsók (például N-etil-5-fenil-izoxazólinium-3-szulfonát-, N-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát), és más kondenzáló reagensek] jelenlétében körülbelül -10C°-tól körülbelül 70C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük. Ha III általános képletű aril-malonsavat reaktív származékok formájában használunk az acilezéshez, akkor anhidridek [például alldlkarbonsavakkal, aralkilkarbonsavakkal, halogénhidrogénsavakkal (savhalogenidek), azoiimiddel (savazid), foszforsavval, foszforossawal, kénsavval, kénessavval, hidrogéndaniddal (savnitril) képzett vegyes anhidridek, szimmetrikus intermolekuláris anhidridek, alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy karbonsavakkal képzett vegyes anhidridek, speciális intramolekuláris anhidridek, ketén, izocianát és hasonló reaktív anhidridek], reaktív észterek [például enolészter, aril-észter (például pentaklór-fenil-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, benztriazol-észterek)], diacü-imino•észterek, reaktív amidok [például imidazollal vagy triazollal képzett amidok, 2-etoxi-1,2-dihidrokinolil-1-amid], és formimino származékok (például N.N-d i alkil-i minő-me til-ész terek, N ,N -diacfl-anilinek) használhatók. Ha szükséges, ezek az acilező reagensek valamilyen savmegkötőszer [például szervetlen bázisok (például alküifémek vagy alkáli földfémek hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai), szerves bázisok (például tercier aminok, aromás bázisok), alkilén-oxidok (például etilén-oxid, propilén-oxid), amidok (például N,N-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid), vagy más savmegkötőszerek] vagy molekulaszűrők jelenlétében, előnyösen valamilyen oldószerben (főleg ketonban, észterben, éterben, nitrilben, amidban, halogénezett szénhidrogénben vagy ezek elegyeiben) használhatók. b) Az I általános képletű vegyületek más módon a megfelelő nem gyűrű-kondenzált azetidinonokból állíthatók elő ciklizálással, példáid Wittig-reakcióval. Ha egy IV általános képletű azetidinont -ahol Ar, -COB1, -COB2, Hét és Y az előbbiekben megadott jelentésűek, és a három R szubsztituens azonos vagy különböző, tetszés szerint szubsztituált alkil- vagy aril•csoport -valamilyen iners oldószerben (például éterben, aromás szénhidrogénben, halogénezett szénhidrogénben, valamilyen amidban, szulfoxidban vagy anhidridben) melegítünk, akkor magas hozammal I általános képletű vegyületeket kapunk. Ha Ar jelentése p-hidroxi-fenilcsoport, az I általános képletű vegyületeket egy szervetlen vagy szerves acilező reagenssel reagáltatva olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Ar jelentése adloxi-fenilcsoport. Az acilező reagens és a reakciókörülmény a szakterületen szokásos. Ha Ar jelentése p-hidroxi-fenilcsoport, a vegyületeket hidroxilcsoportjukon először valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoporttal védjük, és végül a védőcsoportot eltávolítva kapjuk a kívánt hidroxi-fenil-vegyületeket. Védőcsoportként észtereket [1—6 szénatomos a-halogén-alkanoil- (például trifluor-acetil-, triklór-acetil-), 1-6 szénatomos alkanoil- (például acetil-, formil-), 4-8 szénatomos /3-oxo-alkanoil- (például acetoacetil-), 2-12 szénatomos alkoxi-karbonil- (például terc-butoxi-karbonil-, ciklopropil-metoxi-karbonil-, norbomil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-), 8—15 szénatomos aralkoxi-karbonil- (például benzil-oxi-karbonil-, (p-metoxi-benzil)-oxi-karbonil-, (p-nitro-benzil)-oxi-karbonil-, (p-metil-benzdl)-oxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-) és hasonló adlcsoportok] és étereket [1—6 szénatomos alkil- (például metil-, terc-butil-, dklopropil-metil-, izobornil-, tetrahidropiranil-, metoxi-metil-), 7-15 szénatomos aralkil(benzil-, p-metoxi- vagy p-metil- vagy p-nitro-benzil-, difenil-metil-, tritil-) és hasonló csoportok] képző csoportok jöhetnek számításba. A védőcsoportot előnyösen a III általános képletű aril-malonsavra vagy ennek reaktív származékaira visszük fel. A védőcsoport eltávolítását például 1. az acilezett származékok vagy éterek savval (például ásványi savval, Lewis savval, erős karbonsavval, szulfonsavval) vagy bázissal (nátrium- vagy kálium-karbonáttal, -hidroxiddal, vagy szerves bázissal) szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten történő hasításával végezzük, szükség esetén kationcseréld jelenlétében, vagy 2. a (p-nitro-benzil)-oxi-karbonfl- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportok palládium vagy platina jelenlétében történő hidrálásával a szokásos módon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
