172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
39 172720 40 oldatához 10 ml 2 mólos metanolos nátrium-(2-etil-hexanoát) oldatot adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 perc keverés után 100 ml etü-acetáttal hígítjuk, S percig kevertetjük, majd kiszűrjük a kivált szilárd anyagot, amelyet etil-acetáttal mosunk, és szárítás után 1,90 g 7ß-[a-(3-tienil)-a-karboxi-acetamido]-7a-metoxi-3- [(l-metil-tetrazol-5-il)-t i o metil]-1 -oxadetia-3-cefém4-karbonsav-dinátrium-sót kapunk. Kihozatal: 86,7%. Színtelen por, 150 C°-tói bomlik. Infravörös spektrum adatai: Ä 1768, 1680, 1612 cm"1. Ultraibolya spektrum adatai: *max°H 271 nm (e = 9420). V—5. példa: 359 mg 70-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-karboxi-acetamido]-7a-metoxi-3- [(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém4-karbonsav 7 ml metanollal készült oldatához 1,73 ml 2 mólos metanolos nátrium-(2-etil-hexanoát) oldatot adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 10 percig kevertetjük, utána etil-acetáttal hígítjuk, 5 percig kevertetjük, és kiszűrjük a kivált szilárd anyagot, amelyet etil-acetáttal mosunk, és megszárítva 342 mg 7ß-[a-(p-hidroxi-fenil)<*-karboxi-acetamido]- 7a-metoxi-3-[(l -metil-tetrazol-5 -il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. Kihozatal: 88,8%. Színtelen por, amely 170C°-tól bomlik. Infravörös spektrum adatai: 1768, 1675, 1608 cm'1. Ultraibolya spektrum adatai: *max3°H 273 nm (e= 11100). V—6. példa: 836 mg 7ß-[a-(p-hidroxi-fenil)-«-karboxi-acetamido]- 7a-metoxi-3-[( 1 -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém4-karbonsav 15 ml diklór-metán, 15 ml etil-acetát és 10 ml metanol elegyével készült oldatához 950 mg diazo-(difenil-metánt) adunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és n-hexánnal mossuk. A terméket kromatografáljuk 90 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (1:1) elegyével eluálva 1,270 g 7ß-[a-(p-hidroxi-fenil)-a-(difenÜ- metoxi-karbonil)-acetamido]-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5- -il)-tiometil]- 1 -oxadetia-3-cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: 95%. Infravörös spektrum adatai: >4axl3 3585, 3315, 1790, 1722, 1700 cm'1 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű l-oxadetia-3- -cefém4-karbonsav-származékok és sóik előállítására — ebben a képletben Ar 2-tienil-, 3-tienil-, fenil-, adott esetben benzilvagy p-inetoxibenzil-csoporttal védett 4-hidroxi-fenil- továbbá 4-aciloxi-fenil-csoportot jelent, ahol az acilcsoport legfeljebb 4 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy triklóracetilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport vagy ureidokarbonil-csoport,-COB1 és —COB2 egymástól függetlenül karboxilcsoportot vagy előnyösen terc-butoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, p-nitroben ziloxikarbonil-, difenilmetoxikar-bonil-, fenoxikarbonil-, 5-indaniloxikarbonilvagy 3,4-dimetilfenoxikarbonil-csoportot, Hét [a], [b] vagy [c] képletű csoportot jelent és a [b] képletben —COB3 karboxilcsoportot vagy előnyösen a fenti csoportokkal védett karboxilcsoportot képvisel, és Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy ha Y jelentése metoxicsoport, akkor Hét [a] képletű csoportot képvisel — azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű amint —ebben a képletben Y, Hét és -COB2 a fenti jelentésűek - egy III általános képletű aril-malonsawal - ebben a képletben Ar és —COB1 a fenti jelentésűek — vagy reakcióképes származékaival, előnyösen anhidridjével vagy halogenidjével reagáltatunk, vagy b) egy IV általános képletű azetidinont - ebben a képletben Ar, -COB1, -COB2, Hét és Y a fenti jelentésűek, és a három R jel egymástól függetlenül adott esetben szubsztituált alkil- vagy fenilcsoportot jelent - iners oldószerben melegítés közben ciklizálunk, és kívánt és szükséges esetben a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, kívánt esetben Ar helyen 4-hidroxi-fenil-csoportot tartalmazó vegyületet acilezünk, kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 24.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű amint aktivált alakban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1977. március 24.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képlet keretébe tartozó V általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben -COB1, -COB2, Hét és Y az 1. igénypontban megadott jelentésűek - azzal jellemezve, hogy bármely eljárásváltozattal kapott la általános képletű vegyületről - ebben a képletben -COB1, -COB2, Hét és Y a fenti jelentésűek, és Ar! előnyösen benzil- vagy p-metoxibenzil-csoporttal védett p-hidroxi-fenil-csoport - Ar* jelű csoportjáról a védőcsoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 24.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási móclja az I általános képlet keretébe tartozó VI általános képletű vegyületek előállítására — ebben a képletben -COB1, -COB2, Hét és Y az 1. igénypontban megadott jelentésűek, és Adl legfeljebb 4 szénatomos alkanoflcsoportot, adott eset-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6í 20
