172720. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-oxadetia-3-cefém-4-karbonsav származékok előállításra
37 172720 38 -5 -ii)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észter 2 ml diklór-metánnal készült oldatához -78 C°-on 0,5 ml triklór-acetil-izocianidot adunk. A reakclóelegyet -78 C°-on 30 percet és 0 C°-on 1 órát kevertetjük, majd 20 ml benzollal és 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, mossuk vízzel, vízmentesítjük, és bepároljuk. A kapott maradékot kromatografáljuk 30 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (1 :1) elegyével eluálva 179,9 mg 7/3-[a-(p-karbamoil-oxi-fenil)-a-(difenil-metoxi-karbonil)-acetamido]-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4- -karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 59,5%. Infravörös spektrum adatai: •'mai’*3 3530, 3425, 3325, 1790, 1750 1728, 1700 cm'1. NMR-spektrum adatai: 8CDCI3 (3,42 s ♦ 3,45 s) 3H, 3,73 s 3H, 4,22 s 2H, 4,42 s 2H, 4,80 s 1H, 5,03 s 1H, 5,33 s 2H. IV—2. példa: A IV—1. példában leírthoz hasonló eljárással 100 mg 7/3-[a-(p-hidroxi-fenil)-o:-(difenil- metoxi-karbonil)-acetamido]-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5- -il)-tiometil]-l -oxadetia-3- cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert reagáltatunk 0,2 ml metil-izocianáttal 1 ml tetrahidrofuránban l,5-diaza-biciklo[3,5,0]-undecén jelenlétében 0 C°-on 4,5 órán át, így 52 mg 7j3-/a-[p-(N-metil-karbamoil-oxi)-feml]-a-(difenil-metoxi- karbonil)-acetamido/-7a-metoxi-3-[( 1- -metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia-3-cefém-4- karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Kihozatal: 49%. Infravörös spektrum adatai: 3460, 1785, 1725, 1700 cm'1. NMR-spektrum adatai: ŐCDCI3 2,87 d (5 Hz) 3H, 3,45 brs 3H, 3,80 s 3H, 4,23 brs 2H, 4,47 brs 2H, 4,77 brs 1H, 5,00 s 1H, 4,95-5,40 m 1H, 6,97 s 2H. IV—3. példa: A IV—1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 175 mg 70-/a-[p-(karbamoil-oxi) -fenil]-a-(dif en il-me t o xi-k arbonil)-acetamido/-7tt-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)- tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4--karbonsav-(difenil-metil)-észtert reagáltatunk 0C°-on 0,4 ml (triklór-acetil)-izocianiddal 2 ml diklór-metánban, majd 4 órát szobahőfokon kevertetjük, így [N*-(triklór-acetil)-ureido]-karbonil-oxi-fenil-származék keletkezik, amelyet 10 g nedves szilikagéllel diklór-metánban 1 órát hidrolizálunk szobahőmérsékleten, és 145 mg 7jî-[a-(p-ureido-karbonil-oxi)-fenil-ú-(difenil-metoxi-karboni])- acetamido]-7a-metoxi-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-l-oxadetia- 3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil)-észtert kapunk színtelen habként. Kihozatal: 79%. Infravörös spektrum adatai: »'max*3 3500, 1790, 1758, 1725, 1700 cm'1. NMR-spektrum adatai: 3.43 s 3H, 3,68 s 3H, 4,21 brs 2H, 4.43 brs 2H, 4,83 brs 1H, 5,03 s 1H, 5,80-6,70 m 2H, 6,95 s 2H, 8,23 brs 1H, 9,20 brs 1H, 6,95 s 2H. V. Védés. V-l. példa: 20 ml diklór-metánban szuszpendált 400 mg 70- -(a-karboxi-a-fenil-acetamido)- 3-[( 1 -metil-tetrazol-5- -il)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsavhoz 700 mg diazo-(difenil-metánt) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük. A csökkentett nyomáson végzett bepáriással kapott maradékot kromatografáljuk 40 g szilikagélen, amely 10% vizet tartalmaz, és benzol és etil-acetát (1 : P elegyével eluálva 322 mg 70-[a-(difenil-metoxi-karbonil)-a-fenil-acetamido]-3-{(l-metil- tetrazol-5-il)-tiometil]-1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 107—109 C°. Kihozatal: 47,4%. (Másik kísérletben a terméket 95%-os kihozatallal kaptuk.) V—2. példa: 50 mg 70-(a-karboxi-a-fenil-acetamido)-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)- tiometil]-l -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav 30 ml aceton és 5 ml metanol elegyével készült szuszpenziójához hozzáadjuk 17,6 mg nátrium-acetát 2 ml metanollal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot acetonnal mosva 57 mg 70-(a-karboxi-a- fenil-acetamido)-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil ]■ 1 -oxadetia-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. Infravörös spektrum adatai: Æ 3425, 1746, 1660, 1610, 1410 cm'1. V—3. példa: Az előbbi példák szabad karboxilcsoporttal rendelkező termékeit vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldatban oldva a megfelelő nátriumsókat kapjuk, amelyeknek antibakteriális hatását vizsgáljuk. Ezek a vegyületek aktívabbak, mint a megfelelő olyan vegyületek, amelyekben a gyűrűrendszer 1-helyzetében kénatom van oxigénatom helyett. A 7o-helyzetben metoxicsoportot tartalmazó vegyületek erősebb antibiotikumok szokásos cefalosporinokkal szemben rezisztens Gram-negatív baktériumok ellen, és erősen aktívak Pseudomonas aeruginosa törzsekkel szemben is. V—4. példa: 2,04 g 70-[a-(3-tienil)-a-karboxi-acetamido]-7a-m e t oxi-3-l( 1 -metil- tetrazol-5 -ü)-tiometil]-l -oxadetia-3-cefém4-karbonsav 20 ml metanollal készült 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
