172711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidilindol származékok előállítására
5 172711 6 1. példa 5-klór-3-(4-piperidil)-l H-indol-hidroklorid A) lépés 3-( 1 -acetil-1,4-dihidro-4-piridil)-5 -klór-1 H-indol 120 ml dioxánhoz hozzáadunk 11,2 ml acetilkloridot, az elegyet jeges vízfürdőn hütjük és az elegybe beviszünk 27 ml újradesztillált piridint, miközben a belső hőmérsékletet 8C° és 15 C° között tartjuk. Az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 22 g 5-klór-lH-indolt 120 ml dioxánban oldva, közben az elegy hőmérsékletét 10 C° és 15 C° között tartjuk. A reakcióelegyet 7 óra hosszat környezeti hőmérsékleten és fénytől elzárva keverjük. A kapott szuszpenziót 500 ml vízbe öntjük, 5 percig keverjük és ismét hozzáadunk 500 ml vizet. A szuszpenziót szűrjük, a csapadékot 40 ml acetonitrillel elpasztásíljuk, szűrjük, acetonitrillel és éterrel mossuk Ily módon 13,5 g 3-( 1-acetil-1,4-dihi dro-4-pirídil)-5-klór-l H-indolt kapunk halványsárga színű szilárd anyag alakjában. Op. 202 C°. Analízis a C15Hi3C1N20 (M = 272,747) képletre: Számított: C = 66,06%, H = 4,80%, Cl = 13,0%, N = 10,27%, Talált: C = 66,0%, H = 4,9%, €1 = 13,1%, N = 10,4%. B) lépés 3-( 1 -acetil-4-piperidil)-5-klór-l H-indol 420 ml etanolba beviszünk 8,49 g 3-(l-acetil-l,4-dihidro-4-piridil)-5-klór-l H-indolt és 850 mg platinaoxidot, majd az oxidon a telítettség eléréséig hidrogént adszorbeáltatunk. Ezután az elegyet szűrjük, etanollal öblítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 9 g nyers terméket kapunk, amelyet 10 ml acetonitrilben felveszünk. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 20 percig keverjük, szűrjük és a kiszűrt anyagot acetonitrillel öblítjük. Ily módon 6,99 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-5-klór-l H-indolt kapunk, amelyet etanolból való átkristályosítással tisztítunk, majd szárítunk. így 4,78 g 3-(l-acetil-4-piperidil)-5-klór-lH-indolt kapunk színtelen szilárd anyag alakjában. Op. 201 C°. Analízis a C15H,7C1N20 (M = 276,779) képletre: Számított: C = 65,1%, H = 6,19%, a = 12,81%, N « 10,12%, Talált: C = 65,2%, H = 6,3%, a = 12,6%, N = 10,1%. C) lépés 5-klór-3-(4-piperidil)-l H-indol és hidrokloridja 6,02 g 3-(l -acetil-4-piperidil)-5-klór-1 H-indolt és 6 g káliumhidroxidot beviszünk 50 ml propanolba. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és a kapott oldatot 500 ml jeges vír be öntjük. Az elegyet 45 percig környezeti hőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrőn maradó anyagot vízzel öblítjük és vákuumban 50 C°-on szárítjuk. Ily módon 5,02 g 5-klór-3-(4-piperidil)-1 H-indolt kapunk. Op. 208 C°. \ hidroklorid készítése A fenti módon előállított 5-klór-3-(4-piperidil)-lH-indolból 5,5 g mennyiséget beviszünk 120 ml etilacetátba. A keletkező szuszpenziót lehűtjük, keverjük és hozzáadunk 10 ml etilacetátot, amelyet hidrogénkloriddal telítettünk. Az elegyet 15 percig jeges fürdőn keverjük, előbb etilacetáttal, majd éterrel öblítjük. Ily módon 5,89 g nyers hidrokloridot kapunk, amelyet etanolból való átkristályosítással tisztítunk. A terméket etanollal és éterrel öblítjük, maid környezeti hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így 2,86 g 5-klór-3-(4-piperidil)-lH-indol-hidrokloridot kapunk színtelen szilárd anyag alakjában. Op. 260-262 C°. Analízis a Ci3H15Cl2N2 (M = 271,198) képletre: Számított: C =57,57%, H = 5,95%, Cl = 26,15%, N = 10,33%, Talált: C =57,3%, H = 6,0%, Cl = 25,8%, N = 10,2%. 2. példa 3-0,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-l H-indolsemleges szukcinát 10 g indolt feloldunk 200 ml ecetsavban és az oldatot 95—100 C°-on melegítjük keverés közben nitrogéngáz-légkörben. Az oldathoz hozzáadunk 50 ml 1 n vizes foszforsav-oldatot és 39,3 g monohidratált 4-piperidon-hidrokloridot. Az elegyet lóra hosszat 100C°-on melegítjük, utána lehűlni hagyjuk és jégre öntjük. Az elegyhez 350 ml tömény ammóniumhidroxid-oldatot adunk és utána etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel és sósvízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 14,7 g nyers terméket kapunk, amelyet nitrogéngáz-légkörben 75 ml metanollal elpasztásítunk. A pasztát vákuumban szűrjük és a szűrőn maradt anyagot metanollal és éterrel öblítjük, így 1,42 g 3-( 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-1 H-indolt kapunk. Op. 185-186 C°. Az anyalúgot bepároljuk és a nyers terméket szüíciumdioxidon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálásra (6:3:1 arányú) kloroform-metanol-trietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
