172684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anorexiás hatású piperazinilpirazin-származék előállítására
7 172684 8 és ily módon 6-klór-2-(4-metil-l-piperazinil)-pirazint kapunk. b) Az előző lépésből kapott 4-metil-piperazin-származékot 0,2 mól cián-bromiddal reagáltatjuk toluolban 0 C°-on és a kapott elegyet 4 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük. Az elegyet vákuumban koncentráljuk és 100 ml 6N vizes sósavval kezeljük 18 órán át refluxhőmérsékleten, majd lehűtjük. A kicsapódott terméket 95%-os etanolból átkristályosítjuk és ily módon 6-klór-2-(l -piperazinil)-pirazin-hidrokloridot kapunk. 5. példa Klórgáz-áramot buborékoltatunk 1 mól 2-(l-piperazinil)-pirazin-hidroklorid 1 liter jégecettel készített kevert oldatán keresztül 100 C°-on, amíg a reakció be nem fejeződik. Csökkentett nyomáson besűrítjük, majd a maradékot 600 ml 0,5 N vizes sósavban feloldjuk, beoltjuk 6-klór-2-(l-piperazinil)-pirazin-hidroklorid-mintával, koncentráljuk és hűtjük. A kicsapódott szilárd anyagot 95%-os etanolból átkristályosítjuk és tiszta 6-klór-2-(l-piperazinil)-pirazin-hidrokloridot kapunk. 6. példa 21,5 g (0,100 mól) 6-klór-2-(l-piperazinil)-pirazin-1- vagy 4noxidot 200 ml jég ecetben feloldunk. Az oldatot 8S C°-ra melegítjük fel, telítjük vízmentes hidrogénklorid-gázzal és ezen a hőmérsékleten 1 óráig kéndioxiddal kezeljük. Az ecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és ezt a maradékot 95%-os etanolból átkristályosítjuk és ily módon 6-klór-2-(l -piperazinil)-pirazon-hidrokloridot kapunk. 7. példa A) 5,8 g (0,045 mól) 2-amino-6-klór-pirazin 4,68 g (0,015 mól) bisz-(2-brómetil)-amin-hidrobromid és 25 ml 2-butanol elegyét refluxhőmérsékleten melegítjük 10 óráig. 15 óra hosszat hűtjük 0 C°-on, majd a hidrogénbromid-sók elegyét szűréssel eltávolítjuk és 25 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re lűgosítjuk. A nyers terméket 100 ml benzolba extraháljuk és kétszer 25 ml vízzel mossuk. A benzolos kivonatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, majd a szabad 6-klór-2-(l-piperazinil)-pirazin-bázist kapjuk. A hidrokloridsót úgy állítjuk elő, hogy a bázist vízmentes etanolos hidrogénkloriddal kezeljük és 95%-os etanolból történő átkristályosítással a 6-klór-2-(l -piperazinil)-pirazin-hidrokloridot kapjuk. B) a) 15,0 g (0,10 mól) 2,6-diklór-pirazin és 19,0 g (0,20 mól) iminodiacetonitril 200 ml butanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óráig. Csökkentett nyomáson történő koncentrálás után, amelyet 55 C°-on végeztünk, a maradékot 200 ml 2N nátrium-karbonát-oldattal és 200 ml benzollal kirázzuk. A vizes réteget 100 ml benzollal újra extraháljuk. Az egyesített benzolos kivonatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson 45 C°-on bepároljuk, ily módon 6-klór-2-(bisz-ciánometil-amino)-pirizint kapunk. b) 2,5 g (0,012 mól) 6-klór-2-(bisz-ciánometil-amino)-pirazin 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,048 mól tetrahidrofuránban oldott diboránt adunk. Az elegyet 25 C°-ra melegítjük 3 óra hosszat, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 0 C°-ra hűtjük. 0 C°-on 0,072 mól jégecetet adunk az elegyhez, majd 0-28 C°-on addig keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kloroformmal és 2N nátrium-hidroxiddal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd a maradékot vízmentes etanolos hidrogénkloriddal sósavas sóvá alakítjuk. 95%-os etanolból átkristályosítjuk és ily módon 6-klór-2-(l-piperazinil)-pirazin-hidrokloridot kapunk. 8. példa A) 18,7 g (0,01 mól) 5-amino-3-klór-2-karbometoxi-pirazin 114 ml 48%-os hidrogénbromid és 30 ml ecetsav elegyébel készített szuszpenzióját 0 C°-ra hűtjük és a szuszpenziót 15 ml bróm 30 ml ecetsavval készített oldatával kezeljük 45 percen keresztül. 17,4g (0,10 mól) nátrium-nitrit 40 ml vízzel készített oldatát 0 C°-os hőmérséklet fenntartása mellett az elegyhez adagoljuk. A keverést még 30 percig folytatjuk és a feleslegben levő brómhoz 150 ml 30%-os vizes nátrium-biszulfitot csöpögtetünk. A terméket szűréssel választjuk el, vízzel mossuk és etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk és ily módon 5-bróm-3-klór-2-karbometoxi-pirazint kapunk. B) 10,0 g (0,040 mól) 5-bróm-3-klór-2-karbometoxi-pirazin, 6,9 g (0,080 mól) vízmentes piperazin és 100 ml acetonitril elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 2N nátrium-karbonáttal és benzollal kirázzuk. A benzolos kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolos hidrogénklorid-oldat hozzáadásával sósavas sóvá alakítjuk és etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk és 2-karbometoxi-3-klór-5-(l-piperazinil)-pirazin-hidrokloridot kapunk. C) 5,8 g (0,023 mól) fenti metilészter-oldatot 50 ml IN sósavban 5 órát melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Csökkentett nyomáson kis térfogatra sűrítjük be az elegyet, és a maradékot azeotrop desztillálással etanollal szárítjuk. A szilárd 2-karboxi-3-klór-5-(l -piperazinil)-pirazin-hidrokloridot szűréssel választjuk el és szárítjuk. D) 5,0 g (0,018 mól) 2-karboxi-3-klór-5-(l-piperazinil)-pirazin-hidroklorid 50 ml tetralinnal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt körülbelül 1 órát keverjük, amíg a széndioxid fejlődése nem fejeződik be. A forró elegyet 0,5 N vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
