172684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anorexiás hatású piperazinilpirazin-származék előállítására
9 172684 10 sósav kétszer 50 ml-es adagjával extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, koncentráljuk és hűtjük. A kivált 6-klór-2-(l-piperazinil)-pirazin-hidrokloridot szűréssel választjuk el és szárítjuk. 9. példa A) 38,8 g (20 mól) szilárd 6-metoxi-2-(l -piperazinil)-pirazin-dihidrokloridot adagonként 300 ml gyorsan kevert foszforoxikloridhoz adunk 1 óra leforgása alatt 40-50 C°-on. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alatt még egy órát keverjük, hűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot először kis térfogatú vízből, majd 95%-os etanolból átkristályosítjuk és ily módon 6-klór-2-(l-piperazinil)-pirazin-hidrokloridot kapunk. B) a) 100 g (0,77 mól) 2-klór-pirazin-l-oxid és 17,2 g (2,0 mól) vízmentes piperazin 1 liter 2-butanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óráig. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1 liter 2N nátrium-karbonát-oldat és 1 liter kloroform elegyében feloldjuk. A vizes réteget kétszer újra extraháljuk friss kloroformmal. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolos hidrogénklorid feleslegével kezeljük és 95%-os etanolból átkristályosítjuk. 2-(l -piperazinil)-pirazin-l -oxid-hidrokloridot kapunk. b) 300 ml hideg újra desztillált foszforoxikloridhoz 21,7 g (0,10 mól) 2-(l-piperazinil)-pirazin-l-oxid-hidrokloridot adunk több részletben. Az elegyet melegítjük és miután az intenzív reakció lejátszódott még egy órát keverjük visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid-felesleget csökkentett nyomáson távolítjuk el. A maradékot óvatosan 200 g tört jégre öntjük. Az oldatot 5N hideg nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék olajat etanolos hidrogénkloriddal sósavas sóvá alakítjuk és 95%-os etanolból átkristályosítva 6-klór-2- -( 1 -piperazinil)-pirazin-hidrokloridot kapunk. 10. példa 21,3 g (0,10 mól) 6-klór-2-(3-oxi-l-piperazinil)-pirazin 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,12 mól tetrahidrofuránban oldott diboránt adunk 0 C°-on. Az elegyet 25 C°-ra melegítjük 3 óra hosszat, majd visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1 órát és 0 C°-ra hűtjük. 0,6 mól jégecetet adunk hozzá 0 C°-on és az elegyet 0-25 C°-on addig keverjük, amíg a hidrogénfejlődés meg nem szűnik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kloroformban és 2N vizes nátrium-hidroxidban kirázzuk. Vízmentes nátriumszulfáttal történő szárítás után az elegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot vízmentes etanolos hidrogénkloriddal sósavas sóvá alakítjuk. 95%-os etanolból átkristályosítjuk és 6-klór-2-(l-piperazinil)-pirazin-hidrogénkloridot kapunk. 11. példa A kapszula előállítása Hatóanyag mg/kapszula 6-klór-2-(l ’-piperazinil)pirazin-hidroklorid 6 keményítő 87 magnézium-sztearát 7 A hatóanyagot, a keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük. Az eleggyel megtöltjük a kemény gyöngy kapszulákat, melyek mérete 100 mg/kapszula töltősúlynak felel meg. 12. példa Orális szirup előállítása Hatóanyag Mennyiség 6-klór-2-(l ’-piperazinil)-pirazin hidroklorid 25 mg szorbitol-oldat (70% N.F ) 40 ml nátrium-benzoát 150 mg szukaril 90 mg szacharin 10 mg piros festék (F.D. és Co. 2 sz.) 10 mg cseresznyeíz 50 mg desztillált víz 100 ml-ig A szorbitol-oldatot 40 ml desztillát vízhez adjuk és a hatóanyagot ebben szuszpendáljuk. A szukarilt, nátrium-benzoátot, az ízesítőt és a színező anyagot hozzáadva a fenti oldatot kapjuk. A térfogatot desztillált vízzel 100ml-re egészítjük ki. A fenti összetételben más komponensek is szerepelhetnek, például szuszpendáló szerként szerepelhet még a benzonit magma, a tragantmézga, a karboximetil-cellulóz vagy a metilcellulóz. Pufferként citrátokat, tartarátokat is használhatunk. Tartósítószerként alkalmazhatunk parabéneket, szorbinsavat vagy hasonlót és más ízesítőket és színezék et is a fentiek helyett. 13. példa A kísérlet napját közvetlenül megelőző napon (kontroll nap) 7-10 patkányból álló csoportnál mértük az élelmiszerfogyasztást. A patkányok csak 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
