172684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anorexiás hatású piperazinilpirazin-származék előállítására
5 172684 6 propil-parabéneket tartósítószerként és színez őt és ízesítőt, mint például cseresznye- vagy narancsízt. Természetesen a dózisegység elkészítéséhez használt bármelyik anyagnak tisztának és nem-toxikusnak kell lennie. A találmány szerint előállított vegyületek hatása jobb és toxicitása alacsonyabb a már ismert anorexiás vegyületekénél. Például a 6-klór-2-(l ’-piperazinil)-pirazon-hidroklorid 10-szer hatásosabb macskánál a fenfluraminnál, orális adagolás esetén. A vegyületek fent leírt anorexiás hatásán kívül a vegyületek a szerotonin-szintre is hatnak, tehát antidepresszánsként, vérnyomáscsökkentőként, analgetikumként és altatószerként is alkalmazhatók. A találmány részleteit a következő példák szemléltetik: 1. példa 6-Klór-2-{l ’-piperazinil)-pirazin-hidroklorid 0,10 mól 2,6-diklór-pirazint 20 g piperazin 200 ml acetonnal készített oldatához adunk és az elegyet 1,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt nitrogénáramban. Az elegyet vákuumban besűrítjük és a maradékot IN vizes nátriumhidroxiddal és benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos extraktumokat IN vizes nátrium-hidroxiddal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban besűrítjük, a kapott sárga olajat 10 ml hideg, telített vízmentes etanolos sósavat tartalmazó 200 ml abszolút alkoholban feloldjuk. A kicsapódott hidrokloridot 95%-os etanolból átkristályosítjuk. Halvány sárga tűkristályokat kapunk. Op.: 350 C° (bomlik). Termelés: 50%. 2. példa 6-Klór-2-(l ’-piperazinil)-pirazin-l -oxid 0,1 mól 2-klór-pirazint 0,3 mól trifluor-perecetsav 300 ml metiléndikloriddal készített oldatához adunk 0C°-on. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük 25 C°-on, végül további 4 óráig keverjük refluxhőmérsékleten. A kapott oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk és nyers 2-klór-pirazin-l ,4-dioxidot kapunk. 20g nyers 2-klór-pirazin-l,4-dioxidot 4óráig keverünk 50 ml benzoszulfonil-kloriddal 50 C°-on nitrogénáramban és jégből, piridinből és telített nátriumkloridból álló elegybe juttatjuk. A kicsapódott 2,6-diklór-pirazin-l-oxidot szűréssel összegyűjtjük és az 1. példához hasonlóan piperazinnal reagáhatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk. 3. példa 6-Klór-2-(l ’-piperazinil>pirazin-4-o xid A 2. példában leírt módon a 2,6-diklór-pirazint 1,8 mól ekvivalens trifluor-perecetsavval 4-oxid-vegyületté alakítjuk. A nyers 2,6-diklór-pirazin-4-oxidot piperazinnal történő reagálta!ássál az 1. példában leírt módon a óm szerinti vegyületté alakítjuk. A következő példákban 6-klór-2-(r-piperazinil)-pirazin-hidroklorid előállítására való alternatív szintézisutakat írunk le. 4. példa A: Kiindulási anyag: N,N’-bisz-(6-klór-2-pirazinil)-piperazin a) 15,0 g (0,10 mól) 2,6-diklór-pirazin, 4,3 g (0,50 mól) vízmentes piperazin és 20,4 g (0,20 mól) trietilamin 200 ml n-butanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 óráig. Az elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékot IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal és benzollal tarázzuk. Az egyesített benzolos extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és N,N’-bisz-(6-klór-2- -pirazinil)-piperazint kapunk. b) Az előző lépésből származó N,N’-bisz-(6-klór-2-pirazinil)-piperazint refluxhőmérsékleten keverjük 8 óráig 500 ml koncentrált sósavban. Csökkentett nyomáson történt bepárlás után a maradékot 95%os etanolból átkristályosítjuk és 6-klór-2-(l ’-piperazinilj-pirazin-hidrokloridot kapunk. B: Kiindulási anyag: 2-Klór-6-(4-formil-l-piperazinil)-pirazin a) 7,5 g (0,050 mól) 2,6-Diklór-pirazint 10 g N-formil-pirazin 100 ml acetonitrillel készített oldatához adjuk és az elegyet refluxhőmérsékleten melegítjük 2 óra hosszat. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a maradékot 2N nátrium-karbonáttal és benzollal szétválasztjuk. A benzolos réteget eltávolítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és besűrítjük. A maradék lényegében tiszta 2-klór-6-(4-formil-1 -piperazinil)-pirazin. b) 2,0 g (8,82 mól) N-formil-származékot 100 ml koncentrált sósavhoz adunk és refluxhőmérsékleten 10 óra hosszat keverjük. Az oldatot kis térfogatra sűrítjük be, majd vízzel hígítjuk és hűtjük, és ily módon 6-íűór-2-(l -piperazinil)-pirazin-hidrokloridot kapunk. C: Kiindulási anyag: 6-Klór-2-(4-metil-l -piperazinil)-pirazin a) 30 g (0,20 mól) 2,6-diklór-pirazin és 40 g (0,40 mól) N-metil-piperazin 200 ml n-butanollal készített elegyét refluxhőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk. 200 ml telített nátrium-karbonát-oldatot adunk a maradékhoz, majd a term árét benzolban extraháljuk. A benzolos kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és besűrítjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
