172684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anorexiás hatású piperazinilpirazin-származék előállítására
3 172684 4 például vizes sósavat, dimetilformamidot, vagy acetonitrilt. III. N-oxid-intermedierek redukciója V vagy VI képletű vegyületeket redukálunk. Redukálószerként szervetlen vagy szerves savban oldott ónt, cinket, vasat vagy kéndioxidot használunk, vagy trifenilfoszfint, nátrium-arzenitet, ammónium-szulfidet, nátrium-ditionitot, vasoxalát és granulált ólom elegy ét. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel is elvégezhetjük palládium/szén-katalizátoron vagy Raney-nikkel vagy egyéb katalizátor segítségével. Előnyösen poláros oldószereket, például vizet, ecetsavat, rövidszénláncú alkoholokat használunk. A redukció hőmérséklete 0—150C° körül van. IV. A piperazin-gyűrű képződése Az A reakcióvázlat szerint a VIII általános képlető vegyületen keresztül ciklizálással jutunk az I képletű vegyülethez. X jelentése helyettesíthető csoport, előnyösen halogénatom, toziloxi-, meziloxi-, hidroxil-, amino-, trialkil-ammóniumcsoport. Általában a fenti reakciót a reagensek melegítésével (0—250 C°) befolyásolhatjuk poláros oldószerben, például vízben, dimetilformamidban, alkoholban stb. bázis jelenlétében. A B reakcióvázlat szerint is eljárhatunk — X jelentése és a reakciókörülmények azonosak a fenti A reakcióban leírt feltételekkel. A C reakcióegyenlet szerint a IX képletű vegyületet diboránnal redukáljuk, majd sót képezünk. Katalizátorként Raney-nikkelt, réz-krómoxidot, platinát, palládiumot és oxidjaikat is használhatjuk, előnyösen poláris oldószerben, mint például vizes savban, vagy alkoholban. Előnyösek a hidridek például a diborán, lítium-alumíniumhidrid, apoláros oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy etiléterben. A reakció hőmérséklete -70 300 C° között van és a nyomás 1,0—300 atm. között változhat. V. Más csoportok eltávolítása Valamely X általános képletű vegyületet, - ahol n jelentése 1 R® jelentése hidrogénatom, sav jelenlétijén poláros oldószerben, például vízben, rövidszénláncú alkoholban, glymben 0-150 C°-on oldószer nélkül, vagy oldószerben, mint például szénhidrogénekben, például tetralinban, aromás szénhidrogénekben vagy szubsztituált aromás oldószerekben, például klórbenzolban, nitrobenzolban, stb. 100-300 C° körüli hőmérsékleten melegítünk. VI. Klór bevezetése helyettesítéssel vagy átrendeződéssel Valamely XI általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése hidroxil- vagy alkoxicaoport- klórozószerrel, előnyösen foszforoxikloriddal. brómklorid-1 dal, foszforpentakloriddal vagy foszfortrikloriddal kezelünk. A klórozószer lehet az oldószer is. A reakció hőmérséklete 25 C° és az oldószer refluxhőmérséklete között van. A fenti reagensek elegyét is használhatjuk. A XIII képletű vegyületet foszforoxikloriddal kezelve a reakció körülményei a fent megadottakkal azonosak. VII. Amidok és imidek redukálása Valamely XIV képletű vegyület redukálását egy hidriddel, vagy hidrogénnel katalizátor jelenlétében végezzük, a Z csoportok közül legalább egynek a jelentése oxigénatom, mimellett a többi jelentése két hidrogénatom. Redukálószerként előnyösen hidrideket, például diboránt vagy lítium-alumíniumhidridet vagy hasonlót használunk, vagy katalizátorokat, például molibdén-szulfidot, réz-krómoxidot, ruténiumot, platina-oxidot, stb. A katalitikus hidrogénezéshez poláros oldószereket, például vizet, rövidszénláncú alkoholokat, glymet, dioxánt, stb. használunk. A hidridekkel történő redukció azonban aprótikus oldószerekben, például etiléterben, tetrahidrofuránban, stb. megy végbe. A reakció hőmérséklete —70 —250 C° között van, 1—300 atm nyomáson. A találmány szerint előállított vegyületeket anorexiás szerként használhatjuk emlősöknél, például patkánynál és egérnél 0,01-20 mg/tskg, előnyösen 0,1-10 mg/tskg mennyiségben, egyszeri dózisban vagy 2-4 osztott dózisban. A lent dózisokat orálisan adagolhatjuk, de az adagolás történhet intraperitoneálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán is. Orális adagolás esetén például iners hígítószert vagy asszimilálható ehető hordozóanyagot használhatunk a hatóanyag mellett, vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulába zárhatjuk, vagy tablettává préselhetjük vagy közvetlenül bekeverhetjük a táplálékba. Orális, gyógyászati adagolásnál a hatóanyagot segédanyagokkal keverjük össze és tabletta, pirula, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában készíthetjük ki. A hatóanyag mennyisége a gyógyászati készítményekben olyan, hçgy megfelelő dózisokat kapjunk. A tabletták, pasztillák, pirulák és kapszulák tartalmazhatnak még: kötőanyagot, tragantgumit, gumiárábikumot, kukoricakeményítőt, vagy zselatint, egyéb segédanyagot, például dikaldum-foszfátot, szétesést elősegítő anyagot, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat, stb., kenőanyagot, például magnéziumsztearátot, édesítőszereket, például szaccharózt, laktózt, vagy szacharint, ízesítőszereket, például fodormentát, gaulteria-olajat vagy cseresznyeízt. Ha a kapszula a dózisegység, a fentieken kívül folyékony hordozót is tartalmazhat, például zsíros olajat. Számos más anyag is jelen lehet bevonat formájában, vagy más módon is módosíthatjuk a dózisegység megjelenési formáját, például tablettákat, pirulákat, vagy kapszulákat bevonhatunk sellakkal, cukorral vagy mindkettővel. Egy szirup vagy elixir a hatóanyagon kívül tartalmazhat szaccharózt édesítőszerként, metil- és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
