172677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aceto-hidroxámsavak előállítására
45 172677 46 mérsékelt növekedés a spontán mogékonyság terén, de nagyon jelentős izgalom volt észlelhető akkor, amikor az álatok hozzászoktak a ketrechez és így mozgékonyságuk csökkent, és „fáradságellenes” hatás a kitérési tesztnél. Ezenkívül a CRL 40,438 kódszámú vegyület mérsékelten ellenáll a rezerpin-okozta hypotermiának és ptózisnak, valamint az oxotremorin által kiváltott görcsös mozgásnak, nagy adagoknál n csökkenti az egerek agresszív magatartását. A CRL 40,438 kódszámú vegyület beadása után észlelt hatások hasonlók a CRL 40,385 kódszámú vegyületre leírt hatásokkal és depresszióellenes vagy i; psychostimuláns típusú hatás tulajdonítható neki. Kitérésre irányuló meghosszabbított feltételes reflexre irányuló részletes munkák és eredmények a következők: 2i Egy „ide-oda mozgó ketrecbe” olyan patkányokat tettünk, amelyek arra voltak idomítva, hogy 5 másodperces elektromos sokk hatására helyüket változtassák. A sokkot 3 másodpercig tartó hang- és fényinger előzte meg, mihelyt az állatok a 21 ketrec egyik oldaláról a másikra változtatták helyüket, vagy ha 8 másodperc telt el. Az inger minden 20 másodpercben megismétlődött. A néhány tized percre idomított állatoknál a kitérés (az oldal-változtatás a hang- és fényinger folyamán, x mielőtt az eletro-sokkot kapták) közel 100%-os volt. Az állatokat folyamatosan minden 20 másodpercben tettük ki az inger hatásának, amikor is ezek fokozatosan olyan állapotba kerültek, hogy nem tudtak kitérni a sokk elől. Úgy tűnik, hogy 35 az állatok 24 óra után elvesztették meghosszabbított hatású feltételes reflexüket és gyakorlatilag nem tértek ki a sokk elől. Ezután CRL 40,438 kódszámú vegyületet 40 adtunk az állatoknak, amelynek hatására az állatok a kitérési műveletet újra elkezdték és a vegyület hatásának megszűnéséig folytatták. 64 mg/kg, 128 mg/kg és 256mg/kg nagyságú 45 adagoknál a CRL 40,438 kódszámú vegyület intraperitoneális beadás esetén a kitérés újrakezdését okozza emlősöknél, amelyek idomítottsága megszűnik hosszabb ülésidő után. 50 CRL 40,439 kódszámú vegyülettel végzett kísérletek (8. példa szerinti vegyület) A. Toxicités 55 Egereknél az LD—O nagyobb, mint 1,024 mg/kg. 1,024 mg/kg nagyságú adagnál az állatok 10 perces izgalmi fázist mutattak, amely közepes nagyságú volt, ezt követő nyugtatásnál a tapintási 60 érzék és az izomerő csökkent az állatoknál. 512 mg/kg és 256 mg/kg nagyságú adagoknál csupán az izomerő csökkenése és nyugalmi állapota volt megfigyelhető. 128 mg/kg-os dózisnál e tünetek egyike se volt észlelhető. 65 B. Hatás a központi idegrendszerre A CRL 40,439 kódszámú vegyület 512 mg/kg adagnál növeli a rezerpin és az oxotremorin által kiváltott hypotermiát. A vegyület nem érinti a rezerpin-okozta ptózist és mérsékelten csökkenti az oxotremorin által okozott rángó mozgás erősségét. Egereknél a CRL 40,439 kódszámú vegyület 512 mg/kg adagnál a spontán mozgékonyság nagymérvű csökkenését hozza létre, és 128 mg/kg-os adagnál a ketrecükhöz szokott állatok mozgásának újrafelvételét okozza, de nem segíti elő a mozgás újrafelvételét azoknál az állatoknál, amelyek mozgékonyságát anoxia lassította, amelyet nyomáscsökkenéssel idéztünk elő. Végül a CRL 40,439 kódszámú vegyület mérsékelten csökkenti egereknél a csoportok közötti agresszivitást. CRL 40,446 kódszámú vegyülettel végzett kísérletek (9. példa szerinti vegyület) A. Toxicitás Nem okozott egyáltalán pusztulást egereknél 16, 32, 64, 128, 512 és 1,024 mg/kg nagyságú adagok esetén a vegyület. B. Hatás a központi idegrendszerre A CRL 40,446 kódszámú vegyület 512 mg/kg nagyságú adagnál részlegesen antagonizálja a rezerpin által okozott hypotermiát, másrészt azonban nem érinti a rezerpin által kiváltott ptózist. A CRL 40,446 kódszámú vegyület csökkenti a spontán mozgékonyságot egérnél 128 mg/kg és 512 mg/kg nagyságú adagoknál és nem okozza a mozgás újrakezdését egereknél (ezek az állatok sem nem szoktak hozzá a ketrecükhöz, sem nem voltak kitéve nyomáscsökkenés-okozta anoxia hatásának). A vegyület közepesen csökkenti egereknél a csoportok közötti agresszivitást. CRL 40,447 kódszámú vegyülettel végzett kísérletek (10. példa szerinti vegyület) A. Toxicitás Egereknél az LD-0 nagyobb, mint 1,024 mg/kg. A vegyület 8 mg/kg és 32 mg/kg adagoknál (egér esetében), valamint 64 mg/kg adagnál (patkány esetén) 30-60 percre nyugtat. B. Hatás a központi idegrendszerre A CRL 40,447 kódszámú vegyület 512 mg/kg-os adagnál csökkenti a spontán mozgékonyságot egérnél. 23
