172649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biológiailag aktív lizergsav-amidok előállítására
5 172649 6 2. példa Limgav-{3,(pinolid-2”-on-l ”-il)-propil]-umd-bimaleinát A vegyületet 5.37 g lizergsav-(pentaklór-fenil)-észterből és 1,42 g N-(3’-amino-propil)-pirrolid-2- -on-ból állítjuk elő az 1. példában leírt eljárással. Hoam 3,75 g (70%) lizergsav-[3’-(pirrolid-2”-on-1 ”-fl)-propil]-amid-bimalemát. Op.: 171-173 C° t«&° = 4-56,1° (c = 0,5, 50%-os vizes etanol). 3. példa 1 -Metil-9,10-dihidro-lizergsav-[3’-(pirrolid-2 ”-on-l ”-il)-propil]-amid-bimaleinát A vegyületet 5,53 g 1-metil-9,10-dihidro-lizeigsav-(pentaklór-fenil)-észterből és 1,42 g N-(3’-aminopropil)-pirrolid-2-ónból állítjuk elő az 1. példában leírt eljárással. Hozam 3,9 g (75%) 1-metil-9,10-dihidro-lizergsav [3’-(pirrolid-2”-on-l ”-il)-propil]-amid-bimaleinát Op..: 115-117 C°. [a£°= -47° (c = 0,5, 50%-os vizes etanol). 4. példa 1 -Metil-9,10-dihidro -lizergsa v-(2 ’-t iazolin-2 ’-il)-amid-bimaleinát a) l-Metil-9,10-dihidro-lizergsav előállítása 1,5 liter cseppfolyós ammóniában 20 g fémnátriumot oldunk, majd oldódás után hozzáöntünk 25 ml etilalkoholt és 26,8 g szárított, porított lizergsavat. A reakció-elegyet —40 C°-on keverjük 30 percen át. A hidrogénezés előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük (szilikagéles lemezen, kloroform : víz : metanol 10:1 : 5 kifejlesztő eleggyel), a hidrogénezett termék UV fényben nem fluoreszkál. A reakció befejeződése után annyi vízmentes etilakoholt adagolunk a reakcióelegyhez, hogy az oldat kék színe eltűnjék, majd 48 g metiljodid 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet további 10—15 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml etilalkohollal megnedvesítjük és 150 ml vízzel hígítjuk. Az oldat pH-ját hűtés közben ecetsavval 7 és 8 közé állítjuk. Az l-metil-9,10-dihidro-lizeigsavat hűtőszefaényben több napig kristályosítjuk, majd szűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. b) 1-Metil-9,10-dihidro-lizergsav-klorid hidroklorid előállítása. Hűtés közben 2,81 g szárított 1-metil-9,10-dihidro-lizergsavat (melyet a 4a pont szerint állítottunk elő) szórunk 60 ml acetonitril és 60 ml foszfor-triklorid elegy ében oldott 3,5 g foszfor-pentakloridhoz. Átmenetileg oldat képződik, majd további keverés után kiválik a keletkezett 1-metil-9,10-dihidro-lizergsavklorid-hidroklorid. A szuszpenziót 0-5 C° hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot 30 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, szűrjük, és szűrőn petroléterrel többször átmossuk, és 40 C°-on vákuumban szárítjuk. c) 1 -Metil-9,10-dihidro-lizerg ,av-(2’-tiazolin-2’-il)- 5 -amid-bimaleinát előállítása. 1,78 g 2-amino-2-tiazolin-hidrokloridot oldunk 200 ml kloroformban és 8,4 ml vízmentes trietil-amint adunk hozzá. Jeges vizes hűtés közben hozzáadjuk a b) pont szerint készített 3,5 g 1 -me- 10 til-9,10-dihidro-lizergsav-klorid-hidrokloridot. Az acilezési reakció 1 óra alatt végbemegy. A reakcióelegyet vákuumban alacsony hőmérsékleten szárazra pároljuk, majd 100 ml 1%-os vizes kénsavoldatban és 300 ml kloroformban szuszpendáljuk, és az 15 elegy pH-ját vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk, összerázás után a szerves fázist leválasztjuk és a kirázást négyszer 50 ml kloroformmal megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szűrés után vá- 20 kuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást kloroform, víz, etanol 90 :0,3 :10 arányú elegyével végezzük. A megtisztított termékből alkoholos maleinsawal sót készítünk. Hozam 3,05 g 25 (66%) l-metil^.lO-dihidro-lizergsav-^’-tiazolin^’-il)-amid-bimaleinát. Op.:159C°. Md°= —85,4° (c = 0,5, 50%-os vizes etanol). 30 5. példa 9,10-Dihidro-lizergsav-(2’-tiazolin-2’-il)-amid-bimaleinát 35 A címben megadott vegyületet 2,7 g 9,10-dihidro-lizergsavból és 1,7 g 2-amino-2-tiazolinból állítjuk elő a 4c. példában leírt eljárással Hozam 3,6 g (73%) 9,10<lihidro-lizergsav-(2’-tiazolin-2’-il)-amid-bimaleinát. Op.: 171-176 C°. [a]£°= -53,4° 40 (c=0,5, 50%-os vizes etanol). 6. példa Lizergsav-(3,-alliloxi-2’-hidroxi-propil)-amid-bimaleinát 10 ml In vizes nátrium-nitrit-oldathoz 2,81 g lizergsavhidrazid 100 ml 0,1 n sósavas oldatát adjuk, majd 2—5 C°-on hozzácsepegtetünk keverés közben 15ml In sósavat. A keverést 15 percen át folytatjuk és a hőmérsékletet 0—5 C° között tartjuk. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és 3 részletben, összesen 2 liter éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres frakciókat vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük, és keverés közben hozzáadjuk 1,32 g 3-alliloxi-2-hidroxi-propil-amin 100 ml izo-propil-alkoholos oldatát. A keverést szobahőmérsékleten 4 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a vizes fázist kétszer 50 ml kloroformmal kirázzuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes-kálium-karbonáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A száraz maradékot alkoholban oldjuk és maleinsawal sót képezünk. Hozam 3,6 g (72%) 3
