172649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új biológiailag aktív lizergsav-amidok előállítására
3 172649 4 A találmány eljárás I általános képletű új lizergsavamidok és azok savaddíciós sóinak — ahol lejelentése —CH=C= vagy — CHî-CH= képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, vagy metil-csoport, jelentése IV, V, VI, VII általános képletű csoport, amelyekben n jelentése 1—5-ig terjedő egész szám, R2 jelentése egy, vagy két különböző helyettesítő, éspedig metil-merkapto-, mehl-, hidroxil-csoport vagy halogénatom, . R3 jelentése allil-csoport, 'xTyT jelentése együttesen -CH2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport, továbbá VIII vagy IX képletű csoport - előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely II általános képletű karbonsavat — ahol xy és R jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékát valamely III általános képletű aminnal - ahol Rí jelentése a fenti - reagáltatjuk, és az így kapott terméket kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A II általános képletű sav reakcióképes származékaként előnyösen trifluor-ecetsawal vagy kénsavval alkotott savanhidrideket, sav-klorid-hidrokloridokat, azidokat, aktív észtereket, célszerűen pentaklór-fenil-észtert használhatunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy a II általános képletű lizergsavat metilén-klorid és acetonitril elegyében szuszpendáljuk és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében pentaklórfenollal reagáltatjuk, majd a kapott lizergsav-(pentaklór-fenil)-észtert előnyösen elkülönítés nélkül reagáltatjuk a III általános képletű aminnal. Az így kapott terméket kristályosítással, kívánt esetben oszlopkromatográfiás úton tisztíthatjuk, és esetleg savaddíciós sóvá alakítjuk. Sóképző savként elsősorban maleinsavat vagy sósavat használhatunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a II általános képletű lizergsavat - ahol "xy* és R jelentése a fenti - trifluor-ecetsav jelenlétében inert oldószerben vagy oldószerelegyben trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és a II általános képletű vegyület így kapott vegyesanhidridjét inert oldószerben valamely tercier szerves bázis jelenlétében reagáltatjuk bármely III általános képletű aminnal. Egy további előnyös előállítási mód szerint a II általános képletű savból hidrazidot készítünk, majd vizes dioxános sósavas közegben, nátrium-nitrittel azidot állítunk elő, és ezt reagáltatjuk a III általános képletű aminnal. Eljárhatunk ügy is, hogy a II általános képletű savból inert oldószerben foszfor-pentakloriddal savklorid-hidrokloridot állítunk elő, és ezt reagáltatjuk tercier szerves bázis jelenlétében inert oldószerben a III általános képletű aminnal. A A9 kettőskötés hidrogénezését a 161Ö90sz. magyar szabadalmi leírás szerint bármelyik lépésként végezhetjük alkálifém-ammónia rendszerben, ahol protondonorként és az ammónia melletti oldószerként előnyösen izopropil-alkoholt használunk. A fenti módon előállított termékek N-metilezését célszerűen ügy kivitelezhetjük, hogy a redukciót nagy feleslegű alkálifémmel végezzük, majd a redukció befejezése után a felesleges alkálifémet valamely ismert eljárással alkálifémamiddá alakítjuk át, majd a reakcióelegyhez metiljodidot adunk. A hidrogénezés katalitikus hidrogénezéssel is elvégezhetjük, katalizátorként csontszenes palládiumot, Raney-nikkelt vagy platina-oxidot alkalmazva inert oldószerben. A találmányban ismertetett vegyületek antihipertenzív, antiszerotonin és központi idegrendszeri hatással rendelkeznek A találmány szerinti eljárással előállított antidepresszáns karakterű vegyületeket megvizsgálva megállapítottuk, hogy a vegyületeink a triciklusos antidepresszánsokhoz hasonlóan jelentősen gátolják a reserpin és a tetrabenazin hőcsökkentő és neurodepresszív hatását, potencírozzák továbbá az amphetamin pszichostimuláló hatását. Hatásuk a triciklusos antidepresszánsoknál gyorsabban és alacsonyabb dőzisszintekben érvényesül. Ezek a hatások a lekifejezettebb módon a lizeigsav-(3’-alliloxi-2 ’-oxi-propil)-amid-bimaleinátnál jelentkeznek. A hipotenzív hatású vegyületekre jellemző, hogy a 0,25-0,5 mg/kg i.v. dózisban altatott macskákon és kutyákon 30-50 Hgmm-es tartós vérnyomáscsökkentést okoznak. A fenti dózisokban adagolva, 3-5 órán keresztül tartós hatást fejtenek ki. A vegyületek szimpatolitikus ganglionbénító és axonbénitó hatással nem rendelkeznek, hatékonyan gátolják a kétoldali artéria carotis leszorítására létrejövő vérnyomásemelkedést. így feltételezhető, hogy hipotenzív hatású a vazomotor-központon keresztül érvényesülő centrális hatás. Ezek a sajátságok leginkább jellemzőek a dihidro-lizergsav-[3’-(pirrolid-2”-on-1 ”-il)-propil]-amid-bimaleinát vegyületre. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 9,10-Dihidro-lizergsav-[ 3 ’-(pirrolid-2 ”-on-1 ”-il)-propil]-amid-bimaleinát 5,39 g 9,10-dihidro-lizergsav-(pentaklór-fenil)-észtert, melyet a 163 546sz. magyar szabadalmi leírás szerint állítunk elő, keverés közben feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, majd jeges vizes hűtés közben hozzácsepegtetünk 10 ml kloroformban oldott 1,42 g N-(3’-amino-propil)-pirrolid-2-ont. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, majd hatszor 25 ml 1%-os borkősavas vízzel kirázzuk. A kivonatokat egyesítjük és néhány ml 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal 8-as pH-ra lúgosítjuk. A vizes oldatot ötször 50 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos frakciókat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot etilalkoholban oldjuk és maleinsawal sót képezünk. Hozam 4,12 g (80%) O.lO-dihidro-lizergsav-p’-Ípi1' rolid-2”-on-l ”-il)-propill-amid-bimaleinát. Op.: 174-176 C°. [a]D°= -42,0 (c = 0,5, 50%-os vizes etanol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
