172625. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás dikarbonsavimidek előállítására
19 172625 20 módon a (4) képletű N-(4-amino-o-tolil)-4-klór-a-metil-homoftálimidet kapjuk, amely I.R.-színképben 1665 és 1710 cm -nél mutat sávokat és a tömegspektrumban az iont 314/316-nál mutatja. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 9,6 ml diizopropilamin 200 ml tetrnhidrofuránnal készített oldatát jégben hűtjük és keverés közben először 42 ml hexános 1,6 mólos butillítiumot adunk lassú ütemben, utána pedig 5,1 g 60 ml tetrahidrofuránban oldott 4-klór-2-metiIbenzoesavat adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 15 percig 0°-on keverjük, utána -70°-ra hűtjük és lassan 7,5 ml metiljodidot viszünk az elegybe. A hőmérsékletet 0°-ra hagyjuk emelkedni, ezután vízzel lehűtjük, a vizes réteget elkülönítjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 4-klór-2-etil-benzoesavat kapjuk. 8,3 ml diizopropilamin 150 ml tetrahidrofuránnal készített jéggel hűtött oldatához először lassú ütemben 36 ml 1,6 mólos hexános butillítiumot, utána pedig 4,6 g 70 ml tetrahidrofuránban oldott 4-klór-2-etil-benzoesavat adunk. A reakcióelegyet 15 percig 0°-on keverjük, utána -40°-ra hűtjük és egyszerre 4,1 ml terc-butilizocianátot adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk felemelkedni, utána az elegyet vízzel lehűtjük, a vizes réteget elkülönítjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk. Ily módon az N-t erc-butil-a-(2-karboxi-5-klór-fenil)-propionsavamidot kapjuk, amely 175-178°-on olvad. 2,1 g ily módon előállított vegyidet 40 ml dioxán és 40 ml 5 n sósav elegyével készített oldatát 16 óra hosszat visszafolyat ás közben forraljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon a megfelelő szabad dikarbonsavat kapjuk, amely 151-153°-on olvad. 0,9 g ily módon előállított sav, 4 ml acetilklorid és 25 ml dioxán elegyét 20 percig 65°-on keverjük és utána bepároljuk. A maradékot 60 ml toluolban felvesszük és az oldathoz 0,61 g 4-nitro-o-toluidint adunk. Az elegyet 15 óra hosszat, vízleválasztó alkalmazása mellett, visszafolyatás közben forraljuk és utána bepároljuk. Ily módon az N-{4-nitro-o-tolil)-a-(2-karboxi-5-klór-fenil)-propionsavamidot kapjuk. 1,5 g ily módon előállított vegyület 100 ml dietiléterrel készített jéggel hűtött szuszpenzióját felesleges mennyiségű éteres diazometánnal kezeljük a nitrogénfeljődés megszűnéséig. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 50 ml metanolban felvesszük és 0,45 g kálium-terc-butilát 10 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk és a maradékot etilacetátban felvesszük. Az oldatot mononátriumfoszfát vizes oldatával mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az N-(4-nitro-o-toliI)-4-klór-a-metil-homoftálimidet kapjuk. 10 000 tabletta előállításához, amelyek hatóanyagtartalma tablettánként 100 mg, a következő anyagokat használjuk: Alkotórészek: 23. példa N-(4-amino-o-tolil)-4-klór-ftálimid 1000 g tejcukor 2535 g kukoricakeményítő 125 g polietilénglikol 6000 150 g talkum 150 g magnéziumsztearát 40 g tisztított víz elegendő mennyiség Eljárás: Az összes por alakú alkotót 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével valamely alkalmas keverőben alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilénglikol 260 ml vízzel készített forró oldatához adjuk. A kapott pasztát a porokhoz adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átbocsájtjuk és 10,3 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott, tablettákká préseljük. Hasonló módon állítunk elő tablettákat az előző példák szerint előállított más vegyületek felhasználásával is. 24. példa 0.5 g N-(4-izocianáto-o-tolil)-4-klór-ftálimid, 25 mi p-dioxán és 10 ml In sósav elegyét 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot 59?ros vizes nátriumkarbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítva 202-204° olvadáspontú N-(4-amino-o-tolil)-4-klór-ftálimidet kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 6 g 4-klór-ftálimid, 5 g 4-amino-3-metil-benzoesav és 75 ml ecetsav szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és a maradékot dietiléterrel mossuk. Ily módon N-(4-karboxi-o-tolil)-4-klór-ftálimidet kapunk, mely 250-252°-on olvad. 2,52 g N-(4-karboxi-o-tolil)-4-klór-ftálimid 16 ml acetonnal 1,6 ml vízzel és 1,22 ml trietilaminnal készített oldatához keverés és jéggel történő hűtés közben 0,88 g klórhangyasav-etilésztert adunk. 30 perc múlva a reakcióelegyhez 0,725 g nátriumazid 2 ml vízzel készített oldatát adagoljuk, és 1 órán át 0° hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután bepároljuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 134—135° olvadáspontú N-(4-azidokarbonil-o-tolil)-4-klór-ftálimidet kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
