172620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-aril-4H-tieno[3,2-f]-S-triazolo[4,3-a][1,4]diazepinek előállítására
7 172620 8 Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 8-Bróm-6-(o-klórfenil)-l -metil-4H-tieno[3,2-f]-s-triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin a,a) 314 g (1 mól) 2-klóracetilamino-3-(o-klórbenzoil)-tiofént feloldunk 500 ml dimetilformamidban, és 0 C°-on, erőteljes keverés közben egy óra alatt 36 g porított nátriumbórhidridet adunk hozzá. Ezt követően 2 liter jeges vizet öntünk hozzá, eközben kenőcsös csapadék keletkezik. A vizes fázist leöntjük, az anyagot kétszer-háromszor vízzel átmossuk, és metilénkloridban feloldjuk. A metilénkloridos fázis szárítása és bepárlása után 300 g olajat kapunk, amely fokozatosan megdermed, és ezt metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 294 g (93,1%) 2-klóracetilamino-3-[(o-klórfenil)-hidroxi-metil]-tiofént kapunk. Olvadáspontja 118—120°. A gyűrűzáráshoz az olaj közvetlenül is felhasználható. aj3) 253 g (0,8 mól) 2-klóracetilamino-3-[(o-klórfenil)-hidroxi-metil]-tiofént 200 ml izopropanolban feloldunk, ezután 1,8 liter izopropanolban oldott 52 g (2,25 mól) nátrium forrásban levő oldatához öntjük, & 5 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a barnás szuszpenziót 1,5 liter jeges vízbe öntjük, és tömény sósavval meg savanyítjuk. A kivált kristályos anyagot leszívatjuk, és vízzel átmossuk. Ezután a nedves maradékot 2 liter metilénkloridban oldjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 242 g (87%) 5-(o-klórfenil)-tieno[2,3-e] [1.4] oxazepin-2ont kapunk. Olvadáspontja 175-176°. b) 27,9 g (0,1 mól) 5-(o-klórfenil)-tieno[2,3-e] [1.4] oxazepin-2-ont 300 ml kloroformban és 8,5 ml piridinben feloldunk. Szobahőmérsékleten 10—15 perc alatt, 5,5 ml bróm 50 ml kloroformos oldatát adjuk hozzá, mire azonnal elszíntelenedik. A cím szerinti vegyület kiválik. Leszívatjuk, és éterrel mossuk. Kitermelés: 30 g (83%) 7-bróm-5- -(o-klórfenil)-tieno[2,3-e]'[l ,4]oxazepin-2-on. Olvadáspontja bomlás közben 178—180°. c,a) 35,8 (0,1 mól) 7-bróm-5-(o-klórfenil)-tieno[2,3-e]-[l,4]oxazepin-2-ont 350 ml 2,2’-dimetoxi-■dietiléterrel, 2,4 g foszforpentaszulfiddal és 19 g nátriumhidrogénkarbonáttal 30 percig 60°-on hevítünk. Ezt követően körülbelül 1 liter jeges vízzel hígítjuk, a keletkező kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. 37 g (99%) 7-bróm-5-(o-klórfenil)-tieno[2,3-e] [1.4] -oxazepin-2-tiont kapunk. Olvadáspontja 200° (bomlik). cß) 37,5 g (0,1 mól) 7-bróm-5-(o-klórfenil)-tíeno[2,3-e]-[l,4]oxazepin-2-tiont 370ml tetrahidrofuránban feloldunk, és 10 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten a reakció 5 perc alatt lejátszódik. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metilénkloridban A maradékot 200 ml etanolban feloldjuk, és 50 ml orto-ecetsav-trietilésztért adunk hozzá. 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel kikristályosítjuk. 34,5 g (87%) 8-bróm-6-(o-klórfenil)-l-metil-tieno[2,3-e]-s-triazolo[3,4-cj [1,4]oxazepint kapunk. Olvadáspontja 146—148 . d,a) 39,6 g (0,1 mól) 8-bróm-6-(o-ldórfenil)-l-metil-tieno [2,3-e]-s-triazoío[3,4-c] [l,4]oxazepint (olvadáspontja 146—148°). 250 ml tömény hidrogénbromidban szuszpendálunk. Ha az oldat már tiszta (15-20 perc után), 300 ml jeges vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal kirázzuk. A metilénkloridos fázist megszárítjuk, és bepároljuk, a maradékot éterrel kikristályosítjuk. 52 g (94%) 200° felett bomló 3-metil-4'[3-(o-klórfenil-bróm-metil)-5-bróm-2-tienil]-5-hidroximetil-l ,2,4-triazol-hídrobromidot kapunk. d,/5) 27,9 g (0,05 mól) hidrogénbromidot szobahőmérsékleten, 30 percig 100 ml tionilkloridban keverünk. Ezt követően a felesleges tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloridban feloldjuk, és jeges vízzel és híg ammónia■oldattal mossuk. A megszárított metilénkloridos fázist bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 24,2 g 3-metil-4-[3-(o-klórfenil-bróm-metil)-5- -bróm-2-tienil]-klórmetil-l,2,4-triazolt kapunk. Olvadáspontja 167—169°. d,y) Ebből a vegyületből 12,4 g-ot 270 ml metanolban feloldunk, és 100 ml cseppfolyós ammóniát adunk hozzá. Ezt követően 30 percen át autoklávban 100°-on melegítjük. A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, vízzel mossuk, a metilénkloridos fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A 8-bróm-6-(o-klórfenil)-l-metil-5,6-dihidro-tieno[3,2-f-]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin kitermelés 9,0 g (91%). Olvadáspontja 160-162°. e) 39,5 g (0,1 mól) 8-bróm-6-(o-klórfenil)-l-metil-5,6-dihidro-tieno[3,2-f-]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]diazepint (olvadáspontja 162°) 500 ml metilénkloridban és 15 ml piridinben feloldunk. 10 percen belül, szobahőmérsékleten, állandó keverés közben 50 ml metilénkloridban oldott 10 ml brómot adunk hozzá. Az azonnal elszíntelendő oldatot 30 percig keverjük, majd vízzel többször kirázzuk, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A 8-bróm-6-(o-klórfenil)-l -met il-4H-tieno [ 3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin kitermelése 36,9 g (94%). Olvadáspontja 208-210°. Nagyon jó a kitermelés akkor is, ha a 3. példában hasonlóan a dehidratálást káliumpermanganáttal végezzük. 2. példa 8-Bróm-6-(o-klórfenil)-l -(tetrahidropiranil-4)-4H-tieno[3,2f]-s-triazolo [4,3-a][ 1,4] diazepin Az 1. példa c) pontja szerint előállított 7-bróm* -5 -(o-klórfenil)-tieno[2,3-e] [l,4]oxazepin-2-tion 3,74g-ját (OjOl mól) 100 ml dioxánnal és 1,5 g tetrahidropirán-4-karbonsav hidraziddal 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az le) példa szerint járunk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
