172620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-aril-4H-tieno[3,2-f]-S-triazolo[4,3-a][1,4]diazepinek előállítására
5 172620 6 reagáltatjuk. Oldószerként különösen éter vagy halogénszénhidrogének, például széntetraklorid, alkalmas. A reakcióhőmérséklet általában 0C° és az alkalmazott oldószer forráspontja között van. Az olyan III általános képletű vegyületek, amelyek képletében X halogénatom, előállításához a II általános képletü vegyületeket szervetlen savhalogeniddel, előnyösen foszforpentakloriddal vízmentes szerves oldószerben, például dioxánban vagy tétrahidrofuránban, -50 C° és +50 C° között reagáltatjuk. (A kapott imidklorid in situ a IV általános képletű vegyületekkel V általános képletü triazolo-tieno-oxazepinné alakítható. Speciális esetekben azonban a halogénvegyület is izolálható). A III általános képletű vegyületeket egy IV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R3 hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos a lkil cső portot, 1-3 szénatomos co-hidroxialkil-csoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy 5-, illetve 6-tagú, egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó telített gyűrűt jelent, amelyben a nitrogéntartalmú gyűrű adott esetben a nitrogénatomon kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet - reagáltatjuk, és így V általános képletü vegyületeket kapunk — ebben a képletben Ri-Rs a fenti jelentésüek -. Ezt a reakciót 100 C° és 250 C° között végezhetjük, oldószer nélkül vagy oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, xiiolban vagy ezek keverékében, adott esetben katalizátorok, például sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav jelenlétében. A reakció során lile általános képletű közbenső termék képződik — Ri—Rs a fenti jelentésűek -, és ezt nem izoláljuk. Az olyan V általános képletű vegyületek — ahol R3 klór- vagy brómatomot jelent — előállítására egy az V általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben R3 hidrogénatom, brómozhatunk vagy klórozhatunk. A halogénezést oldószerben, például széntetrakloridban, kloroformban, metilénkloridban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy megfelelő szénhidrogénben, adott esetben tercier szerves bázis, például piridin vagy halogénszukcinimid hozzáadásával végezzük. A reakcióhőmérséklet a kiindulási anyagtól és az alkalmazott módszertől függően szobahőmérséklet és az alkalmazott reakciókeverék visszafolyási hőmérséklete között lehet. Az V általános képletű tieno[2,3-e]-s-triazolo[3,4-c][l ,4]-oxazepinekből kiindulva a VI általános képletű tieno-triazolo-diazepineket a [B] reakcióséma szerint állítjuk elő. Először az V általános képletű vegyület oxazepin-gyűrűjét tömény sósavval vagy hidrogénbromiddal kezelve az oxigénatomnál felnyitjuk. Ehhez általában elegendő, ha az V általános képletű vegyületet «ős sósavas vagy hidrogénbromidos oldatban, szobahőmérsékleten, szükség szerint néhány perctől néhány óra időtartamig állni hagyjuk. Az Va képletű vegyületnek a reakció során képződd hidrogénhalogenidjét vízzel nem elegyedő oldószerrel, előnyösen klórszénhidrogénnel, példáid kloroformmai vagy metilénkloriddal, hidegen a reakcióoldatból extraháljuk, és célszerűen az extrakciós oldat bepárlása után, foszfor- vagy kénhalogeniddel, például tionilkloriddal vagy foszfortríbromiddal reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet 0 és 40 C° között, célszerűen körülbelül 20 C°-on van. A fölös halogenid és az esetleges oldószer ledesztillálása után az Vb általános képletű dihalogenidből álló maradékot ammóniával vagy ammóniát leadó anyaggal, például hexametiléntetraminnal kezeljük. Az ammóniás reakciónál oldószerként a kevés szénatomos alkoholok, például metanol vagy etanol, etilacetát, dioxán, tetrahidrofurán vagy iners szénhidrogének, mint benzol és homológjai, felelnek meg, de cseppfolyós ammónia is alkalmazható. A reakcióhőmérséklet 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja között van, legelőnyösebben azonban a reakció autoklávban hajtható végre. A VI általános képletű vegyületeket kiváló kitermeléssel kapjuk. Az Va általános képletű vegyület helyett a foszfor vagy kénhalogenides reakció a megfelelő Ve általános képletű dihidroxi-vegyülettel is elvégezhető. A vegyületet úgy kapjuk, hogy az V általános képletű vegyület erősen savas oldatát melegítjük, és ezután az Va általános képletnek megfelelő vegyületeknél lent módon, a dihidroxi-vegyületet a reakcióoldatból extraháljuk. A VI általános képletű vegyületeknek a VII általános képletű végtermékké való dehidrogénezését megfelelő dehidrogénezőszerekkel, például halogénekkel vagy a króm, illetve mangán magasabb oxidációs fokú vegyületeivel, így valamely kromáttal, bikromáttal vagy permanganáttal végezzük. A halogènes reakcióhoz oldószerként a klórszénhidrogéneket, például kloroformot vagy metilénkloridot haszbálhatjuk, a reakciónál keletkező hidrogénhalogenid megkötésére célszerűen egy tercier szerves bázist, például piridint adunk a reakciókeverékhez. A króm vagy a mangán említett vegyületeivel való oxidációt aceton, tetrahidrofurán vagy dioxán oldószerben végezzük. Az oxidálószertől függően a reakcióhőmérséklet általában 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja között van. Ha a VI általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot jelent, akkor a klórral vagy brómmal való reakciónál a végtermék olyan VII általános képletű vegyület is lehet, ahol R3 hidrogénatom, de ha a halogént feleslegben alkalmazzuk, akkor a VII általános képletű végtermékben R3 klór- vagy brómatom. A VII általános képletű végtermékek a szokásos módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A sóképzéshez megfelelő savak például fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A sóképzéshez megfelelő savak például citromsav, borkősav, aszkorbinsav, maleinsav, hangyasav, szalidlsav, metán- vagy toluol-szulfonsav és hasonlók. A VII általános képletű végtermékek, valamint savaddíciós sóik kifejezett antikonvulzív, anxioltikus és antiagresszív hatásúak 0,1-3 mg/kg adagban, igen csekély toxiátás mellett. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
