172620. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-aril-4H-tieno[3,2-f]-S-triazolo[4,3-a][1,4]diazepinek előállítására
3 172620 4 dása, illetve a —CO—CH2—X csoport hidrolitikus lehasadása, holott más oldószerekben, például egy kevés szénatomos alkoholban, a karbinolképződéssel szemben a lehasadási reakciók vannak túlsúlyban. Az I általános képletű vegyület — ahol X aminocsoportot jelent, - redukcióját célszerűen olyan kiindulási anyaggal végezzük, amelyben Rí nem hidrogénatomot jelent, ellenkező esetben a redukciót követően az aminokarbinolnak halogénkarbinollá történő átalakításánál, amelyet salétromossavval erős hidrogénhalogenid-oldatban végzünk, egyidejűleg egy nitrocsoportot is beviszünk. Ha X kevés szénatomos a ciloxi cső portot jelent, akkor-ezt a nátriumbórhidrides redukció után erős bázissal lehasítjuk. Jelen esetben szükségesnek bizonyult, hogy a redukciót kerülő úton, az aminoketon funkcionális származékán keresztül hajtsuk végre, mert meglepő módon kiderült, hogy a könnyen redukálható 2-amino-benzofenonokkal ellentétben (1 545 639 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat) a megfelelő 2-amino-benzoil-tiofének nem redukálhatok közvetlenül karbinolokká. A fenti módon kapott la általános képletű karbinolok, ellentétben az I általános képletű, hidrolízisre érzékeny ketovegyületekkel, bázisokkal szemben rendkívül ellenállók, ez a tény magyarázza a fent leírt nátriumbórhidrides redukciónál kapott magas kitermelést. Az la általános képletű karbinolnak a II általános képletű oxazepinné való, a redukciót követő gyűrűzárását — ha X halogénatom - megfelelő alkálialkoholáttal vagy nátriumhidriddel végezzük, a gyűrűzáráshoz különösen előnyös a nátrium-izopropilát és a nátrium-ter c-butilát. Oldószerként alkoholok, tetrahidrofurán, dioxán, dimetilformamid vagy iners oldószerek, például benzol és homológjai alkalmazhatók. A reakcióhőmérséklet mindenkor az alkalmazott kiindulási anyagtól függ, és 0 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet. Ha X hidroxilcsoport, akkor a gyűrűzárása a szokásos vízlehasító szerekkel, például tkmilkloriddal, kénsavval, polifoszforsawal vagy diciklohexilkarbodiimiddel végezhető. Az Rí és/vagy R2 csoportok bevitele különböző reakciólépéseknél lehetséges. Ha Rj és/vagy R2 kevés szénatomos alkilcsoportot jelentenek vagy együtt alkilénláncot képeznek, akkor a csoportokat célszerű már a tioféngyűrű kialakításakor bevinni. Ezzel szemben a halogénatomokat már az I általános képletű acilamino-ketonba vagy a II általános képletű vegyületbe is bevihetjük. A halogénezés mindkét esetben rövid idő alatt végbemegy ekvivalens mennyiségű halogénnel vagy megfelelő halogénvegyülettel, például szulfurilhalogeniddel vagy halogénszukcinimiddel vagy hasonlókkal, széntetrakloridos, kloroformos, metilénkloridos, dioxános, tetrahidrofurános, dimetilformamidos vagy megfelelő szénhidrogénes oldatban történő reagáltatással, adott esetben tercier szerves bázis, például piridin hozzáadásával. A halogénezésnél a reakcióhőmérséklet, a kiindulási anyagtól és az alkalmazott módszertől függően, szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között van. így a már meglevő alkilcsoport mellett halogénatomot is bevihetünk. Tetszés szerint egy második halogénatom is bevihető ismert módszerekkel (Rj és R2 halogénatom). Az I általános képletű kiindulási anyagok ismertek a szakirodalomból, és például a Monatsheften der Chemie, 104, 704 (1973) közleményben megadott módszer szerint állíthatók elő. A II általános képletű vegyületek közbenső termékek a gyógyászati szempontból értékes VII általános képletű szubsztituált tieno[3,2-f]triazolo[4,3a][l,4]diazepinek előállításához, mely utóbbiak például a 24 10 030 24 35 041, 24 45 430, 24 60 776 és a 2 229 845 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismertek. Ezeket a végtermékeket a jelen találmány szerint a fenti közbenső termékekből úgy állíthatjuk elő, hogy karbonsavas hidraziddal előállítunk egy megfelelő tieno[2,3-e]-s-triazolo[3,4-c][l ,4]oxazepint, majd az oxazepingyűrűt hidrogénhalogeniddel felnyitjuk, az így kapott 4-[3-(fenil-halogén-metil)-2-tienil]-5-hidroximetü-l,2,4-triazolt a megfelelő 5-halogénmetil-vegyületté alakítjuk, majd ammóniával gyűrűzárást végzünk, és dehidrogénezünk. A fent említett nyilvánosságrahozatali leírásokban ismertetett tieno-triazolo-diazepinek a különféle farmakológiai vizsgálatok során anxiolitikus, feszült ség csökkentő és izomernyesztő hatásúaknak bizonyultak és ezenfelül erőteljes görcsoldó hatást is mutattak. Ezenfelül emlősök táplálékfelvételét is növelik. Emellett rendkívül csekély a toxicitásuk. A fentiek szerint kapott II általános képletű vegyületeket foszforpentaszulfíddal kezeljük dimetilformamid, 2,2’-dimetoxi-dietiléter vagy tetrahidrofurán oldószerben, előnyösen alkálifémkarbonátok, piridin vagy keverékeik hozzáadása mellett. Az alkalmazott hőmérséklet szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyási hőmérséklete között lehet. Ilyenkor a III általános képletű vegyületek - ahol Rí— R5 jelentése a fentiek szerinti, és X-SH, kevés szénatomos alkoxi-, alkiltio-csoport vagy halogénatom - szűkebb körét képező olyan vegyületeket kapunk, amelyek képletében X—SH csoportot jelent. Ezek a Illa és IHb általános képlettel írhatók fel. Ezeket a vegyületeket fémezőszerrel, például nátriummetiláttal vagy nátriumamiddal oldószerben a megfelelő sóvá alakítjuk át, majd elkülönítés nélkül ismert módon alkilezőszerrel, például metilvagy alkiljodiddal olyan III általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben X kevés szénatomos aüdltiocsoportot jelent. Olyan III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X kevés szénatomos alkoxicsoportot jelent, a II általános képletű vegyületekből trialkiloxóniumfluorboráttal reagáltatva kapunk. Ezt a vegyületet, amelyet H. Meerwein és munkatársainak a J. pr. Chem (2) 147, 257 (1937) és 154, 83 (1939) folyóiratban ismertetett eljárás szerint bórtrifluorideterátból és epiklórhidrinből állíthatjuk elő, in situ a ül általános képletű vegyülettel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
