172614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-vinil-tiadiazolok előállítására
7 172614 8 Az előnyös vegyületek közül felsoroljuk a következőket: 2-fenil-5 -[2-( 1 -metil-5 -nitro-imidazol-2-il)-vinil]-l ,3,4-tiadiazol, 2-(4piridil)-5-[2--(1 -metil-5-nitro-imidazol-2-il)-vinil]-l ,3,4 -tiadiazol, 2-[2-(l -metil-5-nitro-imidazol-2-il>vinil]-1,3,4-tiadiazol, 2-etil-5-[2-(l-metil-5- -nitro-imidazol-2-il)-vinil]-l ,3,4 -tiadiazol. Különösen előnyös vegyületekként megemlítjük a következőket: 2-metil-5-[2-(l-metil-5-nitro-imidazol-2-il)-vinil]-l,3,4tiadiazol, és 2-etil-5-[ 1 -metil-2-(l -metil-5-nitro-imidazol-2-il)-vinil]-l ,3,4tiadiazol Ezért a találmány tárgyát képezi az olyan kemoterápiás szer vagy készítmény előállítása is, amely embereknek vagy állatoknak mikroorganizmusok által okozott fertőzései kezelésére a szokásos vivőanyagok és hígítószerek mellett hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaz. A kemoterápiás szert vagy készítményt ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet a szokásos vivőanyagokkal és hígítószerekkel és a hagyományosan alkalmazott gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt a kívánt alkalmazásmódnak megfelelő alkalmas adagegység alakjában alakítjuk ki. Az előnyös készítmények perorális beadásra alkalmasak. Ilyen készítmények például a tabletták, íilmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok és szuszpenziók. Mivel a találmány szerint előállított vegyületek vízben viszonylag nehezen oldódnak, előnyös a perorális beadás. Természetesen tekintetbe vehetők a parenterális készítmények, például injekciós oldatok is. Ezenkívül gyógyszerkészítményként megemlítjük a végbélkúpokat is. Továbbá a trichomoniázis kezelésére figyelembe vehetők az intravaginális gyógyszerkészítmények, például hüvelytabletták, labdacsok és porok is. Az alkalmazandó adag mennyiség a megbetegedés természetétől és súlyosságától függ. A napi adag egészen 5 g-ig teijedhet. Az adott esetben naponta többször beadandó egyes adagok mennyisége célszerűen 50-1000 mg lehet. A tripa no szó ma-fertőzések esetében az egyes adag előnyösen 500-1000 mg, entamőba-fertőzés esetén 100-500 mg és trichomonas-fertőzés esetén 100—300 mg. Az egyes adagok rendszerint naponta 2-5-ször adhatók be, és a kezelés időtartama Trypanosomae-fertőződésnél általában 14—20 nap, Entamoeba-fertőződésnél 5—8 nap és trichomonas-fertőzésnél ugyancsak 5-8 nap. A találmány szerint előállított vegyületeket a gyakorlati felhasználás céljára a gyógyszerészet ben szokásos vivőanyagokkal együtt dolgozzuk fel. Megfelelő tablettákat például úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot ismert segédanyagokkal, például iners hígítókkal, mint amilyen a dextróz, cukor, szorbit, mannit, polivinilpirrolidon, kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő szerekkel, mint amilyen a kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagokkal, mint amilyen a keményítő vagy zselatin, síkosítószerekkel, mint amilyen a magnéziumsztearát vagy talkum és/vagy késleltetett hatást előidéző szerekkel, mint amilyen a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, összekeveijük. A tabletták több rétegből is állhatnak. Megfelelő drazsékat úgy állítunk elő, hogy a tablettákkal analóg módon készített magokat a drazsébevonatokhoz szokásosan használt anyagokkal, például kollidonnal, sellakkal, arab mézgával, tál* kummal, titándioxiddal vagy cukorral vonjuk be. A drazsébevonat több rétegből is állhat erre a célra a tablettáknál említett segédanyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókhoz ízjavító anyagokat, például szacharint, ciklamátot, cukrot, valamint ízesítőanyagokat, például vanillint vagy narancskivonatot adhatunk. Ezenkívül szuszpendálást elősegítő anyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt vagy védőanyagot, például p-hidroxibenzoátot is tartalmazhatnak. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot iners vivőanyaggal , például tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük. Alkalmas végbélkúpokat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot az erre a célra alkalmas vivőanyaggal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ezek származékaival keverjük el. A következő példák a találmány kivitelezését szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1 példa 2-Metil-5-[2-(l-metil-5-nitro-iinidazol-2-il)-vinil]-l ,3,4tiadiazol Keverővei ellátott lombikban 11,4 g 2,5-dimetil-1,3,4tiadiazolt és 15,5 g 1-metil-5-nitro-imidazol-2-karboxaldehídet 0,2 g cinkkloriddal együtt 50 ml jégecet és 20 ml ecetsavanhidrid elegyében 10 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeverék lehűlése után a kivált szilárd terméket jégecettel mossuk, és dimetilformamidból átkristályosítjuk, így 15,6 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk. A színes kristályok olvadáspontja 248°. 2. példa 2-Fenil-5-[2-(l-metil-5-nitro-imidazol-2-il)-vinil]-l ,3,Atiadiazol 17,6 g 2-metil-5-fenil-l,3,4tiadiazolt, 15,5g 1 -metil-5-nitro-imidazol-2-karboxaldehidet és 0,5 g dnkkknidot 100 ml ecetsav és 50 ml ecetsavanhidrid elegyében 7 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeverékhez vizet adunk, és a kivált szilárd terméket jégecetből átkristályosítjuk. 17,5 g (56%) dm szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 257°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
