172614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazolil-vinil-tiadiazolok előállítására
3 172614 4 az erre a célra használhatók közül különösen a metanollal és etanollal való reagálással kapott acetálokat és az ecetsavval kapott acilált említjük meg. A reakció lefolyását az [A] reakcióséma szemlélteti. A kiindulási vegyületekként alkalmazott II általános képletű 1,3,4-tiadiazolok részben ismert vegyületek, részben ismert módon, például R. Stollé módszere [Bér. Deutsch. Chem. Ges., 32, 797 (1899)] szerint állíthatók elő. Ilyenkor N.N’-diacil-hidrazint foszforpentaszulfiddal aromás szénhidrogénben, például xilolban, magasabb hőmérsékleten reagáltatunk. A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel vagy ennek acetáljával vagy aciláljával 50 és 220 C° közötti hőmérsádeten, célszerűen savas kondenzációs katalizátor, például Lewis-sav, ásványi sav vagy savas ioncserélő és adott esetben oldószer jelenlétében reagáltatunk. Az előnyös reakcióhőmérséklet oldószer alkalmazásakor 90 és 150 C° között és oldószer nélkül 150 és 200 C° között van. Az aldehid-kondenzációhoz katalizátorként az ismert savas kondenzációs katalizátorokat használhatjuk, és ezeket a II általános képletű kiindulási vegyület mól-mennyiségére számított 0,005—1 mól mennyiségben, előnyösen 0,05-0,2 mól mennyiségben alkalmazhatjuk. A savas kondenzációs katalizátorok közé például a polifoszforsav, bórfluorid és cinkklorid tartozik. Előnyös katalizátor a cinkklorid. A kiindulási vegyületeket általában sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk, de e vegyületek egyikét feleslegben is hozzáadhatjuk. A reakció általában légköri nyomáson megy végbe, azonban különleges esetekben túlnyomás vagy csökkentett nyomás előnyös lehet. A reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül hajthatjuk végre. Oldószerként mindenekelőtt karbonsavak, például ecetsav vagy propionsav, ezen savak anhidridjei vagy kevés szénatomos karbonsav és a mindenkori anhidrid keveréke váltak be. Ha karbonsav és karbonsavanhidrid keverékét használjuk úgy ezek aránya 9:1 és 1:9 között lehet. A reakció általában néhány óra alatt végbemegy. A feldolgozás nem okoz nehézséget, ezt például úgy hajthatjuk végre, hogy a reakciókeverékhez kiválást elősegítő szert, különösen vizet vagy acetont adunk, a reakcióterméket így leválasztjuk, majd szűrőn szívatással elkülönítjük, vízzel és alkohollal mossuk, és alkalmas oldószerből átkristályosítjuk. A példákban leírt vegyületeken kívül megemlítjük még a következő vegyületeket: 2-(n-propil)-5-[ 1 -etil-2-(l -metil-5 -nitro-imidazol-2-il)-vinil]-1,3,4-tiadiazol, 2-etil-5-[l -metil-2-(l-etil-5-nitro-imidazol-2-il)-vinil]-l ,3,4-tiadiazol, 2-metil-5-[2-( 1 -etil-5-nitro-imidazol-2-il>-vinil]-l ,3,4-tiadiazol, A találmány szerinti vegyületeknek mikroorganizmusokkal szemben jó hatásuk van. Emberekben és állatokban a Flagellatae (ostorosok), különösen a Trichomonades (sokostorosok) és Trypanosomae (ősostorosok), valamint az Entamoeba histolytica által okozott fertőzések kezelésére bizonyultak alkalmasaknak. A találmány szerinti vegyületeknek, például a 6. és 7. példákban leírt vegyületeknek <10"1S határkoncentrációban nagyon jó baktériumellenes hatásuk is van. 1. táblázat Legkisebb gátló koncentráció (LGK) Trichomonas vaginalis mikroorganizmussal szemben^ Viszonylagos hatékonyság Anyag LGK Gig/ml) (a metronidazol hatékonyságát 1,0-nek tekintetve) 1. példa 0,02 5,0 2. példa 0,01 10,0 5. példa 0,01 10,0 10. példa 0,01 >10,0 6. példa 0,01 >10,0 7. példa 0,01 >10,0 Metronidazol 0,1 1,0 Tinidazol 0,1 1,0 1 A kísérleteket P. Klein [Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis, Springer-Verlag, Berlin-Göttingen-Heidelberg, (1957)] módszere szerint in vitro sorozatos kémcsőhígításos próbával hajtottuk végre. Meglepő volt az a tény, hogy az ismert kereskedelmi termékek, például a metronidazol és tinidazol hatékonysága egy etilénhíddal kapcsolt tiadiazolcsoport bevezetésével a Trichomonades okozta fertőzés ellen maximálisan több, mint tízszeresére fokozódott. A Trichomonades elleni hatékonyság tekintetében különösen az 1., 5., 7. és 10. példákban leírt vegyületek kiemelkedő jelentőségűek. A Trypanosoma és Entamoeba histolytica által okozott fertőzések elleni hatást NMRI törzsbeli egerekkel, ismert módon végzett állatkísérletekben, például a Handbuch für experimentelle Pharmakologie, Ergänzungswerk 16. Erzeugung von Krankheit szuständen durch das Experiment, 9. rész, 150-292. oldal (Spring«-Verlag, Berlin-Göttingen-Heidelberg, 1964) szerinti módszer segítségével mutattuk ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
