172560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos lakton-diolok előállítására
7 172560 8 (Va) általános képletű diészterek formil-csoportját hasítjuk le, és így a (Via) általános képletű monoésztereket állítjuk elő. A formü-csoport lehasítását - amelyet a (B) reakcióvázlaton (b) lépésként tüntettünk fel - alkoholos közegben végezzük, az (Va) általános képletű vegyületeket például metanolos kálium-hidrogénkarbonáttal vagy kálium-karbonáttal kezeljük. Az így kapott (Via) általános képletű vegyületet a (c) lépésben lúgos hidrolízissel (Vila) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, vagy lúgos hidrolízissel, alkoholos közegben közvetlenül (Illa) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A (B) reakcióvázlaton 3S-konfigurációjú kiindulási anyagot, közbenső termékeket és végterméket tüntettünk fel, nyilvánvaló azonban, hogy a szintézis 3R-konfigurációjú kiindulási anyagokkal is végrehajtható. Ebben az esetben 3R-konfigurációjú végtermékekhez jutunk. Amint már közöltük, a (IVb) vagy (IVd) általános képletű, 2R-konfigurációjú glikolokból az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárással 3R-konfI- gurációjú (III) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Ha 3S-konfigurációjú végtermékeket kívánunk előállítani, 2S-konfígurációjú glikolokból kell kiindulnunk. A 2S-konfigurációjú glikolokat a 2R-konfigurációjú glikolok epimerizálásával állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű glikolok (XII) általános képletű glikol okhoz vezető epimerizálását a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (VIII) általános képletű glikolokban a 2-es helyzetű szénatomhoz R-konfigurációban, míg az 1-es helyzetű szénatomhoz R vagy S-konfigurációban kapcsolódik a hidroxil-csoport. A (XII) általános képletű glikolokban ezzel szemben a 2-es helyzetű szénatomhoz S-konfigurációban kapcsolódik a hidroxil-csoport, míg az 1-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxil-csoport konfigurációja azonos a kiindulási vegyületével. Ennek megfelelően a (C) reakcióvázlaton szereplő képletekben a hullámos vonal a- vagy ^-konfigurációt jelöl. A képletekben W jelentése a korábban megadott, míg Rs és R4 egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkil-csoportot, 7-12 szénatomos aralkil-csoportot, fenil-csoportot, vagy egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent. R3 alkil-csoportként előnyösen legalább 3 szénatomos alkil-csoportot jelent, Amint már közöltük, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő lehet, így például a vegyületekben R3 n-butil-csoportot és ugyanakkor R4 metil-csoportot jelenthet. A (XI) általános képletű vegyületekben az E és M csoportok egyike hidrogénatomot, másika pedig —COR« általános képletű acil-csoportot jelent, ahol R4 jelentése a fenti. A képletekből megállapítható, hogy a (VIII) általános képlet a 3 711515 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható (IVb) és (IVd) általános képletű glikolokat, míg a (XII) általános képlet a (IVa) és (IVc) általános képletű glikolokat foglalja össze. A (C) reakcióvázlaton bemutatott folyamat (a) lépésében a (VIII) általános képletű glikolokat R3-S02-C1 általános képletű szulfonilkloridokkal reagáltatjuk - ahol R3 jelentése a fenti. Annak érdekében, hogy a 2-es helyzetű hidroxil-csoport szelektív reakcióját biztosítsuk, előnyösen olyan szulfonilkloridokat használunk fel, amelyek R3 szubsztituensként 3-nál több szénatomot tartalmazó csoportokat, például n-butil-, fenil- vagy p-tolil-csoportot hordoznak. A reakcióhoz körülbelül 3 mólekvivalens szulfonilklorid-reagenst használunk fel, és a kondenzációt tercier amin jelenlétében végezzük. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a tercier amint - például piridint - körülbelül 33 térfogat %-nyi mennyiségben tartalmazó oldószerben, így dietiléterben vagy diklórmetánban végezzük a reakciót. A reakciót célszerűen körülbelül 0C°-on hajtjuk végre. Amint a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok igazolják, a reakció rendszerint 5 napon belül végetér. A (b) lépésben a fenti módon kapott (IX) általános képletű szulfonát-vegyületet valamely (R4CCO2 0 általános képletű savanhidriddel vagy RtCOHal általános képletű savhalogeniddel reagáltatjuk. A képletekben R* jelentése a fenti, és Hal klór- vagy brómatomot jelent. Acilezőszerként előnyösen R4 helyén 1—3 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó vegyületeket, például ecetsavanhidridet vagy propionsavanhidridet alkalmazunk. A (c) lépésben a fenti módon kapott (X) általános képletű diésztereket 4 mólekvivalens nátriumacetátot tartalmazó 90%-os vizes ecetsavval kezeljük. A reakciót 90 C°-on végezzük. A reakció rendszerint néhány óra alatt lezajlik [lásd R. B. Woodward és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 80, 209 (1958)]. E lépésben a (XI) általános képletű vegyes monoészterekhez jutunk. Végül a (d) lépésben a (XI) általános képletű vegyületek acil-csoportjait lehasítjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket abszolút metanolban nátrium-metoxiddal kezeljük, majd a reakcióelegyet vizes ecetsavba öntjük. Reagensként 2 n vizes-metanolos nátriumhidroxid-oldatot is felhasználhatunk, ekkor az acil-csoport hidrolitikusan lehasad, és ugyanakkor felnyílik a lakton-gyűrű. Ha a reakcióelegyet pH = 3 értékre savanyítjuk, a lakton-gyűrű regenerálódik, és a (XII) általános képletű glikol elkülöníthető. A (C) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás során a 2R-konfigurációjú glikolokat 2S-konfigurációjú glikolokká alakítottuk át. Nyilvánvaló, hogy ha ugyanebben az eljárásban kiindulási anyagként 2S-konfigurációj ú glikolokat használunk fel, termékként a megfelelő 2R-konfigurádójú glikolokat kapjuk. Az izomerizálást epoxid-intermediereken keresztül is végrehajthatjuk. Ezt az eljárást a 13. példában ismertetjük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A vegyületek infravörös abszorpciós spektrumát „Perkin-Elmer model 421” infravörös spektrofotométeren vettük fel. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumfelvételhez hígítatlan (tiszta) mintát használtunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
