172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
13 172553 14 50 ml vízben elszuszpendálunk 3, g 70-fenil-acetamido-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)- benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, valamint 1,0 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt. Az elegy pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 5,5-re állítjuk be, és a kapott oldatot 50 percen át 60 C°-on tartjuk. Ezután híg foszforsavval 2,0 pH-értékig savanyítjuk, és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal öblítjük, szárítjuk és betöményítjük. Ezután, éter hozzáadását követően, a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. A fenti eljárással 1,8 g 70-fenilacetamido-3- -(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő: IR spektrum (KBr): 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): fi 3,55 (2H, s, benzilcsoport), 3,60 (2H, széles, 2—CH2), 3,92 (3H, s, -N-CH3), 4,26 (2H, széles, 3-CH2 -), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,60 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 7,23 (5H, s), 8,98 (1H, d, J = 8Hz, -CONH). 6. példa 7. példa 40 ml dimetilformamidban feloldunk 3,8 g 7 ß -( 2 -t ienilacetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd 4,0 g N-tozilftálimidet és 2.0 g trietiiamint adunk az oldathoz ebben a sorrendben. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és etilacetáttal átöblítjük. Az extraktumot szárítjuk, majd 2-etilhexánsav nátriumsó izopropanolos oldatát adjuk hozzá. Ezzel az eljárással 4.0 g 7(í-{2-tienil-acetamido)-3-[2-(N-tozilkarbamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsct állítunk elő. ÍR spektrum (KBr): 1769, 1695, 1620 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): 5 2,27 (3H, s, -CH3), 3,48 (2H, széles, 2-CH2), 3,74 (2H, s, CH2CONH), 4,97 (1H, d, 6-H), 5,00 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CHA 5.58 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 6,8-7,9 (11H, m), 9,02 (1H, d, J = 8Hz, 7-CONH). 8. példa 10 ml NJví-dimetilformamidban feloldunk 1,3 g 7ß-( D-5-ftálimido-5-karboxivaleramidt)-3-hidroximetil- cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd 0,8 g N-karboetoxiszacharint és 0,4 ml trietiiamint adunk az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük és átöblítjük etilacetáttal. A vizes réteg pH-értácét híg foszforsav-oldattal 2,0-ra állítjuk be és a réteget etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és betöményítjük, majd étert adunk hozzá. Ezzel az eljárással 1,4 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido )- 3- [ 2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő por formájában. NMR spektrum (d6-DMSO): ő 1,10 (3H, t, -CH2CH3), 1,3-2,4 [6H, m, -(CH2)3), 3,60 (2H, széles, 2-CH2), 4,01 (2H, q, CH2CH3), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz, —CH—), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz 6-H) I N 5,15 (2H, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,65 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 7,4-8,1 (8H, m), 8,75 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH—). 9. példa 8 ml vízhez hozzáadunk 0,8 g 70-(D-5-ftálimido- 5 - karboxivaleramido )-3-[ 3-(N-karboetoxiszulfamoil)b e nzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat, melyet ezután nátriumhidrogénkarbonát adagolásával oldunk fel. Ezután 0,15 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt adunk az oldathoz, majd ismét annyi nátriumhidrogénkarbonátot, hogy a pH-érték 5,3-ra álljon be. Az elegyet 60 C°-os vízfürdőn 50 percen át melegítjük, majd pH-értékét híg foszforsav-oldattal 2,0-ra állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert eldesztilláljuk, és a kapott maradékot éterrel végzett öblítéssel porrá alakítjuk. A fenti eljárással 0,6 g 70-(D-5-ftálimido-5 -karboxivaleramido )-3-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. A kapott termék NMR spektruma jó egyezést mutat a 2. példa szerint előállított termék NMR spektrumával. 10. példa 16 ml N,N-dimetilformamid és 4 ml víz elegyében feloldunk 2,6 g 7j3-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsót, majd 2,3 g N-tozilftálimidet és 0,7 g trietiiamint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etilacetáttal átöblítjük, pH-értékét híg foszforsavoldattal 2,0-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert eldesztilláljuk és a kapott maradékot éterrel átöblítve egy porszerű anyagot kapunk. A fenti eljárással 3,5 g 7 0-( D- 5 -b e nza m idő - 5 -karboxivaleramido)-3-[2-(N-tozilkarbamoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KJBr): 1780, 1725 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): Ő 1,5-2,5 [6H, m, (CH2)3-J, 2,34 (3H, s, -CH3), 3,48 (2H, ABq, J = 18 Hz, (-CH2), 4,36 (1H, széles, -CH-), 4,93 I NH (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,01 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,64 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 7,2-8,0 (13H, m, aromás-H), 8,51 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 8,79 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
