172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
15 172553 16 1,6 g 70-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3- -[2-(N-tozilkarbamoil)-benzoiloxi-metil]- cef-3-em-4- -karbonsavat nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldunk 20 ml vízben, majd még annyi nátriumhidrogénkarbonátot adunk az oldathoz, hogy a pH-érték 5,2-re álljon be. Az oldatot ezután 60 C°-on, 50 percen át melegítjük, majd lehűtés után 40 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal felhígítjuk, és pH-értékét híg sósav-oldattal 1.5- re állítjuk be. A kapott szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal átöblítjük és etilacetát-tetrahidrofurán 2 :1 arányú elegyének 40 ml-ében és 10 ml vízben feloldjuk. Elkülönítés után a szerves réteget szárítjuk és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot éterrel átöblítjük és így por alakú anyagot kapunk. A fenti eljárással 1,1 g 70-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-(metil-1 H-tetrazol-5-il)- tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3340, 1783, 1730, 1645, 1535 cm'1 NMR spektrum (d6-DMSO): S 1,50-2,0 (4H, m), 2.05- 2,45 (2H, m), 3,70 (2H, széles), 3,93 (3H, s), 4,15-4,55 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,66 (1H, q, J = 5 et 9 Hz), 7,32-7,97 (5H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9 Hz). 11. példa 12. példa 30 ml dimetilformamidban feloldunk 3,8 g 70-(2- -tienilacetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd 2,5 g N-karboetoxiszukcinimidet és 1,5 ml trietilamint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és 50 ml etilacetáttal öblítjük. A vizes réteg pH-értékét 2,0-ra állítjuk be híg foszforsav-oldat segítségével, etilacetáttal extraháljuk és szárítjuk. Ezután 2-etil-hexánsav nátriumsójának izopropanolos oldatát adjuk hozzá. A kapott csapadék 32 g 70-(2:tienilacetamido)-3-[ 3-(N-karboetoxikarbamoil)-propioniloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó. NMR spektrum (D20): 6 1,33 (3H, t, -CH3—), 2,80 [4H, széles, -(CH2)2-], 3,44 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CHj), 3,81 (2H, s, -CH2CO-), 4,25 (2H, q, -CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H). 7,0-7,4 (3H, 2-tienilcsoport). 13. példa 10 ml acetonitrilben feloldunk 705 mg 7ß-(D-5- -em-4-karbonsav ditrietilamin sót, majd 202 mg trietil-karbonsav ditrietilamin sót, majd 202 mg trietilamint, 232 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 438 mg N-karboetoxiizatint adunk az oldathoz a megadott sorrendben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten három órán keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, a maradékot feloldjuk víz-etilacetát elegyben, az oldat pH-értékét 2,0-ra állítjuk be és etilacetátos extrakciót végzünk. Az etilacetátos extraktumot vízzel átöblítjük, majd víz hozzáadása után pH-értékét 5,0-ra állítjuk be nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatának segítségével. Elkülönítés után a vizes oldatot betöményítjük és a maradékot felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra. Az eluálást víz-metanol eleggyel végezzük, és az eluátumot liofilizáljuk. A fenti eljárással 512 mg 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-( 1 -met il-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1768, 1710, 1665, 1610, 1535 cm-1 NMR spektrum (D20): 6 1,30-2,60 (6H, m), 3,34 (2H, ABq, J = 20 Hz, 2-CH2), 3,99 (3H, s, N-CH3), 4,10 (2H, ABq, J = 14Hz, 3-CH2), 4,50 (1H, széles), 4,97 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,53 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H), 7,86 (4H, s, aromás-H). 14. példa 10 ml dimetilfuránban feloldunk 900 ml 70-fenilacetamido-3-hidroximetíl-cef-3-em-4-karbonsav trietilamin sót, majd 0,4 ml trietilamint és 876 mg N-karboetoxiizatont adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a dimetilfuránt csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Víz és etilacetát hozzáadása után a maradék kémhatását pH 2,0-értékre állítjuk be. A vizes réteget felvesszük, pH-értékét 4,0-ra állítjuk be nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával, és az egészet felvisszük egy Dowex 1x2 (AcO) kromatográfiás oszlopra. A kapott vizes oldatot liofilizáljuk. Ezzel az eljárással 620 mg N-(70-fenilaceta mi d o - cef - 3 -e m-3-il-metil)-trietilammónium-4-karboxilátot állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1775, 1665, 1615, 1545 stb. cm'1. NMR spektrum (D20): Ô 1,29 (9H, t, J = 6Hz), 2,65-4,25 (12 H, m), 4,55 (1H, széles), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, d, J = 5Hz, 7-H), 7,25 (5H, s, aromás-H). 15. példa 4,0 ml dimetilformamidban elszuszpendálunk 826 mg 90%-os tisztaságú deacetilcefalosporin C nátrium-monohidrátot, és jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,33 ml tömény sósav-oldatot. A kapott tiszta oldathoz hozzáadunk 8,0 ml dimetilfuránt, valamint 2,1 ml trietilamint és 464 mg 5-merkapto-1-metiI-lH-tetrazolt. Ezután szobahőmérsékleten, kis adagokban 1,752 g N-karboetoxiizatont adunk az elegyhez. A reakciót szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. Miután a reakció befejeződött, a dimetilfuránt csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Víz és etilacetát hozzáadását követően a maradék pH-értékét 2,0-ra állítjuk be. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vízzel hígítjuk és pH-értékét nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával 7,0-ra állítjuk be. Elkülönítés után a vizes oldatot koncentráljuk és felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra. Az eluálást víz és metanol elegyével 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
