172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
5 172553 6 A reakció során nukleofil vegyületként bármely olyan vegyület használható, amely alkalmas arra, hogy a cefalosporin vegyületek 3-acetoxicsoportját helyettesítse. Ez a reakció sokkal gyorsabban játszódik le, mint a 3-acetoxi vegyület reakciója, és rendelkezik azzal a további előnnyel, hogy egy olyan helyettesítő csoport, amely a kevésbé aktív 3-acetoxicsoporttal reagál, csak rossz kihozatalíal vihető be sikeresen. Ezért az ilyen nukleofil vegyületek közé tartoznak a nitrogén-tartalmú heterociklusos tiolok, amelyek egy vagy több nitrogénatomot tartalmazhatnak, amelyek adott esetben oxid-formában lehetnek és/vagy amelyek a nitrogénatom mellett olyan atomokat tartalmaznak, mint oxigén és/vagy kén, és amelyek a magon szubsztituált vagy szubsztituálatlan állapotban lehetnek. Egy ilyen tiol-vegyület leggyakoribb nitrogéntartalmú heterociklusos csoportjai a következők: piridil-, N-oxidpiridil-, pirimidil-, piridazinil-, N-oxidpiridazinil-, pirazolil-, diazolil-, tiazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1.3.4- tiadiazolil-, 1,2,5-tiadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil-, 1.2.4- oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-, 1,2,3-triazolü-, 1,2,4-triazolil-, lH-tetrazolil-, 2H-tetrazolil-csoport. Az ilyen nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok helyettesítői lehetnek a következő egy-vegyértékű csoportok: hidroxi-, merkapto-, amino-, karboxil-, karbamoil-, rövidszénláncú alkil- (például metil-, etil-, trifluormetil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutil-), rövidszénláncú alkoxi (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxi-)-csoport, ezenkívül halogénatom (például klór- és brómatom), és a rövidszénláncú alkilcsoporton keresztül kapcsolódó különböző szubsztituáló csoportok, —S-, -N- csoport vagy más, több vegyértékű csoportok. Ha ezek a többvegyértékű csoportok rövidszénláncú alkiléncsoportok, a szubsztituens lehet például hidroxi-, merkapto-, amino-, morfolino-, karbonil-, szulfo-, karbamoil-, alkoxikarbonil-, rövidszénláncú alkilkarbamoil-, alkoxi-, alkiltio-, alkilszulfonil-, aciloxi-, morfolino-karbonilcsoport. Abban az esetben, ha a több vegyértékű csoport —S— vagy —N— csoport, a szubsztituensek rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkiléncsoportok lehetnek, amelyekhez a fenti szubsztituensek kapcsolódhatnak. Ha a többvegyértékű csoport egy —N— csoport, az olyan szubsztituensek mint a karboxil-, alkoxikarbonil-, acil-, karbamoil vagy rövidszénláncú alkilkarbamoil közvetlenül kapcsolódhatnak. Közelebbről idetartoznak például a szubsztituált alkilcsoportok, úgy mint: karboximetil-, karbamoilmetil-, N-rövidszénláncú alkilkarbamoilmetil- (például N,N-dimetilkarbamoilmetil-), hidroxi rövidszénláncú alkil- (például hidroximetil vagy 2-hidroxietil-), aciloxi-(rövidszénláncú)-alkil- (például acetoximetil- vagy 2-acetoxietil-), alkoxikarbonilmetil- (például metoxikarbonilmetil-, hexiloxikarbonilmetil- vagy oktiloxikarbonilmetil-), metiltiometil-, metilszulfonilmetil-, N-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkil(például N,N-dimetilaminometil-, N,N-dimetilaminoetil- vagy N,N,N-trimetilammóniumetil-), morfolinometil-csoport, helyettesített aminocsoportok, úgy mint rövidszénláncú alkilamino(például metilamino-), szulfo-(rövidszénláncú)-alkilamino- (például 2-szulfoetilamino-), hidroxi-(rövidszénláncúj-alkilamino- (például hidroxietilamino-), rövidszénláncú alkilamino-(rövidszénláncú)-alkilamino- (például 2-dimetilamino-etilamino- vagy (-trimetilammóniumetilamino-), acilamino- (például acetilamino-), 2-dimetilaminoacetilamino-, 2-trimetilammóniumacetilamino- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonilamino- (például metoxikarbonilamino-)-csoport, és helyettesített tiocsoportok (merkapto), úgy mint metiltio-, 2-hidroxietiltio-, 2-aciloxietiltio- (például 2-acetoxietiltio-, 2-fenilacetoxietiltio vagy 2-kaproiloximetiltio-), karboximetiltio, alkoxikarbönilmetiltio- (például metoxikarboniltio vagy hexiloxikarbonilmetiltio-), karbamoilmetiltio-, N-(rövidszénláncú)-alkilkarbamoilmetiltio- (például N,N-dimetilkarbamoilmetiltio-), acetilmetiltio-, N-( r ö v idszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkiltio-, (például 2-N,N-dimetilaminoetiltio vagy 2-N,N,N-trimetilammóniumetiltio-), morfolinokarbonilmetiltio-, 2-szulfoetiltio-csoport. Közelebbről megemlíthetők különböző heterociklusos tiolok, úgy mint tetrazoliltiol, metiltetrazoliltiol, feniltetrazoliltiol, (2-N,N-dimetilaminoetil)-tetrazoliltiol, metiltiadiazoliltiol, hidroxietiltiotiadiazoliltiol, metiltiotiadiazoliltiol, tiadiazoliltiol, karbamoilaminotiadiazoliltiol, karbamoilmetiltiotiadiazoliltiol, tiazoliltiol, metiltiazoliltiol, karboximetiltiazoliltiol, triazoliltiol, dimetiltriazoliltiol, pirazoliltiol, etoxikarbonilmetiltriazoliltiol, imidazoliltiol, metiloxadiazoliltiol, piridiniltiol, pirimidiniltiol, metilpiridaziniltiol, triazinililtiol. Ezenkívül felhasználhatók olyan nitrogén-tartalmú, heterociklusos vegyületek, mint alifás vagy aromás tiolok, úgy mint metántiol, etántiol, vagy tiofenol, tiokarbamid és származékai, úgy mint N-metiltiokarbamid vagy N-metil-N’-piridiltiokarbamid, tioamid származékok, úgy mint tioszemikarbazid, tioacetamid vagy tiobenzamid, nátriumtioszulfát, nátriumszulfit, káhumtiocianát vagy nátriumamid, piridin és piridin származékok, úgy mint kinolin, pikolin, nikotinsav, nikotinamid, izonikotinamid, izonikotinsav-hidrazid, m-brómpiridin, piridinszulfonsav, piridin-m-karbinol (3-hidroximetilpiridin), piridinaldehid, kinolin vagy izokinolin, és olyan más nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, mint pirazin, pirazinamid (2-karbamoilpirazin), piridazin, pirimidin, imidazol, 1-metilimidazol, pirazol. Olyan szén-nukleofil vegyületek alkalmazása is lehetséges, amelyekkel szemben a 3-helyzet eddigi ismereteink szerint ellenáll. Ilyen szén-nukleofil vegyületek például a következők: cianidok, pírról, szubsztituált pirrol, indol, acetilén, aktív metilén vegyületek például acetilaceton, acetecesav-észterek, malonsav-észterek, ciklohexán-l,3-dion, triacetilmetán vagy enamin vegyületek. Alkoholok, így például metanol, etanol, propanol is felhasználhatók ebben a reakcióban. Az ismertetett nukleofil vegyület és valamely I általános képletű vegyület reakciója általában valamilyen oldószerben játszódik le. Ezek közül a leggyakrabban használatos a víz, bár a víz és valamely, a reakció szempontjából inert, hidrofil vegyület, így például aceton, acetnitril, tetrahidrofurán, dimetilformamid, metanol, etanol, dimetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
