172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
7 172553 8 szulfoxid vagy hasonló vegyületek elegye szintén alkamazható. Sót, a reakciót nem-vizes rendszerben is végrehajthatjuk. Az I általános képletű vegyidet lehet ugyan szabad vegyidet is, előnyösebb azonban, ha valamely alkálifémsója, így például nátrium-, káliumsója vagy szerves amin-sója, így például trietilamin-, trimetilaminsója formájában reagáltatjuk. Ugyanez érvényes a nukleofil vegyületre is, amelyet tehát szintén alkalmazhatunk, szabad, alkálifémsó vagy szerves amin-só formájában. A nukleofil vegyidet alkalmas mennyisbe nem lehet kevesebb, mint az I általános képletű vegyületre számított 1 mólekvivalensnyi mennyiség. A nukleofil vegyület és az I általános képletű vegyület típusától függően a reakciót általában előnyösen enyhén lúgos - enyhén savas körülmények között hajtjuk végre, ha vizes oldószert alkalmazunk. Mivel a reakció hőmérséklete nagy mértékben függ az I általános képletű vegyület típusától, általános megadása nem lehetséges, csak annyit mondhatunk, hogy a legelőnyösebb a 10-70 C° tartomány. A III általános képletű vegyület direkt módon úgy is szintetizálható, hogy a II és IV általános képletű vegyületek elegyéhez egy nukleofU reagenst is adagolunk. A reakció-időt nem lehet általánosan definiálni, mivel függ a reakció hőmérsékletétől, a pH-értéktől, a nukleofil reagens típusától és más tényezőktől. Megközelítőleg azt mondhatjuk azonban, hogy a reakció 30 perc - 2 óra idő alatt teljessé válik, ha a hőmérséklet 60 C°. A reakciót egy, a reakció elegyhez adagolt szervetlen só, például a lítium, nátrium, kálium, ammonium kloridja, bromidja, jodidja, tiocianidja vagy nitrátja jelenlétében is végrehajthatjuk. Az a tény, hogy a nukleofil szubsztitúciós reakció ilyen alacsony hőmérsékleten és nem-vizes fázisban lejátszódik, arra vezet, hogy az I általános képletű vegyület nem bomlik el, és lehetővé válik egy olyan vegyület szintézise, amely vizes fázisban nem szintetizálható. Ilyen esetben, ahol az I általános képletű vegyület olyan aktív, hogy könnyen szubsztituálható egy nukleofil reagenssel már szobahőmérsékleten is, például az izatin származékoknál, az I általános .képletű vegyületet nem szükséges izolálni, a III általános képletű vegyület direkt módon szintetizálható úgy, hogy gondoskodunk arról, hogy amikor a II és IV általános képletű vegyületek reagálnak egymással, egy nukleofil reagens is jelen legyen az oldatban. Az I általános képletű kiindulási vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely acilcsoport, előnyösen valamely V általános képletű acilcsoport, ahol R4 jelentése acetil-, halogénacetil-, fenil- p-hídroxifenil-, tienil-, 2-imino-4-tiazolin-4-il-, tetrazolil-, fenoxi-, 3-amino-3-karboxipropilcsoport és Rs jelentése hidrogénatom, szulfo-, amino- vagy hidroxil-csoport, egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek. IV általános képletű vegyületek például a következők: N-karboetoxiftálimid, N-karbometoxiftálimid, 4-nitro-N-karboetoxiftálimid, 3-nitro-N-karboetoxiftálimid, N-karboetoxiszukcinimid, N-karbometoxiszukcinimid, N-tozilftálimid, N-metil-szulfonilftálimid, N-benzolszulfonilftálimid, N-acetilftálimid, N-klóra cet ilftálimid, N-acetilszukcinimid, N-karboetoxiszacharin, N-acetilszacharin, N-benzoilszacharin, N-karboetoximaleimid, N-karboetoxiglutárimid, N-karboetoxi-(p-klórfenil)-szukcinimid, N-karboetoxiizatin, N-karbometoxiizatin, N-acetilizatin, N-(metilkarbamoil)-izatin, N-(fenilkarbamoil)-izatin, N-03-metilszulfoniletoxikarbonil)-izatin, N-(dietilfoszfor)-szukcinimid, N-(dimetilfoszfor)-szukcinimid, N-(dimetilfoszfino)-szukcinimid, Nádiét ilfoszfinoj-ftálimid. A II általános képletű vegyület reakcióját a IV általános képletű vegyülettel általában egy alkalmas, inert oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az általánosan használt oldószerek közé tartoznak a következők: diklórmetán, kloroform, diklóretán, etilacetát, acetonitril, aceton, tetrahidrofurán, diniét ilformamid, dimetilacetamid, dioxán, éter és a felsorolt és hasonló oldószerek elegyei. A reakció sztöchiometrikusan egyenértékű reakció, tehát a II és IV általános képletű vegyületek ekvimoláris mennyiségekben reagáltathatók egymással, bár a IV általános képletű vegyület kis feleslege a reakció meggyorsulásához vezet, kompenzálja az ebből a vegyületből elbomlott mennyiséget és más előnyöket is magával hoz. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy hűtés mellett, például —10----40 C°-on hajtjuk végre, előnyös a 0—30 C° hőmérséklet tartomány. A reakció általában rövid idő alatt teljesé válik, de figyelembe véve a reakció jellegét, amely kis mértékben hőmérsékletfüggő, a reakciót rendszerint 0,5—15 órán át folytatjuk, hogy biztosítsuk a reakció tökéletes lejátszódását. Szükség esetén amint, például trietilamint is adhatunk a reakcióelegyhez. Ha kiindulási vegyületként egy II általános képletű vegyület alkálifémsóját használjuk, ekvivalens mennyiségű trietilamin hidrokloriddal vagy más hasonló vegyülettel cserebomlásos reakciót hajthatunk végre, mielőtt az adott reakciót végrehajtanánk. Ha a II általános képletű vegyület egy szabad, nem védett aminocsoportot tartalmaz, ez az aminocsoport is acileződik párhuzamosan a 3-hidroxilcsoport acileződésével a reakció körülményei között. Másszóval, az aminocsoport védőcsoportjai közé tartoznak az addig felsoroltakon kívül a IV általános képletű vegyülettel való reakció során keletkező acilcsoportok is. Azok az I vagy II általános képletű, N-acilezett vegyületek, amelyekben R1 vagy R3 acilcsoportot jelent, az N-acilcsoportot valamely önmagában ismert módszenei lehasítva, szükség esetén átalakíthatok azokká a megfelelő vegyületekké, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése csak ezekben az esetekben tér el az R1 jelentésétől. A kapott I általános képletű vegyületek önmagukban ugyancsak kismértácű antibiotikus hatást mutatnak, de készségesen reagálnak nukleofil vegyületekkel, amikor a nukleofil vegyület maradéka 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
