172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
3 172553 4 kezésével jár, és megnyújtja a reakcióidőt, ami alacsony kihozatalhoz vezet. [A.B. Taylor, J. Chem. Soc. 7020 (1965)1- Tehát szükségesnek mutatkozott, hogy találjunk egy olyan származékot, amely egy, az acetoxicsoportnál készségesebben szubsztituálódó csoportot tartalmaz. A jelentkező problémák megoldása céljából széleskörű kutatómunkába kezdtünk, mely arra a felismerésre vezetett bennünket, hogy a későbbiekben ismertetésre kerülő IV általános képletű vegyieteket használva acilező szerként a deacetilcefalosporinsav O-acilezése jó kihozatallal végrehajtható és az így előállított O-acilezett cefalosporin igen könnyen alávethető a kívánt, egy nukleofil vegyúlettel végrehajtott, szubsztitúciós reakciónak. Találmányunkat erre a felismerésre alapozva dolgoztuk ki. A fenti I általános képletű vegyietek közé tartoznak azok a vegyietek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, fenilacetil-, fenoxiacetilcsoport, 5-amino-5-karboxivalerilcsoport, melynek aminoés/vagy karboxilcsoportjához adott esetben egy védőcsoport kapcsolódhat, vagy bármely olyan csoport, amely a penicillin vagy cefalosporin vegyületekben 6- vagy 7-helyzetben található. így példái a R1 -el jelölt csoportok közül az acilcsoportot választhatjuk az alifás acilcsoportok köréből, melyek például a következők: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, ciklopentilkarbonil-, ciklohexilkarbonil-, ciklohept.ilkarbonil-, ciklopentilacetil-, ciklohexadienilacetilcsoport, aromás acilcsoportok közül, melyek például: benzoil-, p-nitrobenzoil-, toluil-, naftoilcsoport monoszubsztituált alifás acilcsoportok közül, amelyek példái: 2-tienilacetil-, cianoacetil-, acetoacetil-, 4-klór-3-oxobutiril-, 4-bróm-3-oxobutiril-, klóracetil-, brómacetil-, 4-metiltio-3-oxobutiril-, 4-karbamoilmetiltio-3-oxo-butiril-, a-fenoxipropionil-, a-fenoxibutiril-, tetrazolil-tioacetil-, tetrazolilacetil-, p-nitrofenilacetil-, trifluormetil-tioacetil-, trifluormetilszulfinilacetil-, trifluormetilszifonilacetil-, cianometiltioacetil-, tiadiazoliltioacetil-, p-nitrofenilacetil-, (2-piridiloxi)-acetil-, (2-tioxo-4-tiazolin-4-il)-acetil-, 4-piridil-tioacetil-, (3-szidnon)acetil-, 1 -pirazolilacetil-, 2-furilacetil-, (2-oxo-3-metilpiridazinil)tioacetil-, (2-amino-metilfenil)acetil-, (2-aminometil-ciklohexenil)-acetil-csoport, di-szubsztituált alifás acilcsoportok közül, melyek például: a-karboxifenilacetil-, mandelil-, a-szifofenilacetil-, a-szifo-(p-aminofenil)-acetil-, fenilglicil-, (4-metoxifenil)-glicil-, (4-metiltiofenil)-glicil-, (4-metoxifenil)-glicil-, (4-metánszulfinilfenil)-glicil-, (3-metánszulfonamidofenil)-glicil-, 1-ciklohexenilglicil-, tienilglicil-, furilglicil-, ciklohexadienilglicil-, (3,4-dihidrofenil)-glicil-csoport, alkalmasak még például a következő csoportok: 5-metil-3-fenil-4-izoxazolilkarbonil-, 3-{2,6-diklórfeml)-5-metil-4-izoxazolilkarbonil-csoport. A felsorolt csoportok csupán illusztrálják a találmányunk szerinti eljárás során alkalmazható acilcsoportokat. A különösen előnyös acilcsoportok az V általános képlettel szemléltethetők, ahol R4 jelentése példái acetil-, halogénacetil-, fenil-, p-hidroxifenil-, tienil-, 2-imino-4-tiazolin-4-il-, 2-oxo-4-tiazolin-4-il-, tetrazolil-, fenoxi-, 3-amino-3-karboxipropil-csoport, és Rs jelentése például hidrogénatom, szulfo-, aminovagy hidroxicsoport. Meg kell jegyezi, hogy miden funkciós-csoport, azaz amino- és/vagy karboxilcsoport alkalmasan szokásos védőcsoportokat hordozhat. Az aminocsoport védőcsoportjai lehetnek aromás acilcsoportok, például: ftáloil-, benzoil-, p-nitrobenzoil-, toluoil-, naftoil-, p-terc-butilbenzoil-, p-terc-butilbenzolszulfonil-, feilacetil-, benzolszulfonil-, fenoxiacetil-, toluolszulfoil-, klórbenzoilcsoport, alifás acilcsoportok, például: acetil-, valeril-, kapril-, n-dekanoü-, akriloil-, pivaloil-, kámforszulfonil-, metánszulfonil-, klóracetilcsoport, észteresített karboxilcsoportok, példái: terc-butoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izobormloxikarbonil-, fernloxikarbonil-, triklóretoxikarboil-, benziloxikarbonil-, /3-metilszulfoniletoxikarbonil-csoport, karbamoilcsoportok, például metilkarbamoil-, fenilkarbamoil-, naftilkarbamoií-csoport, a megfelelő tiokarbamo il c so portok, 2-metoxikarbonil-1 -metilvinil-csoport. Az R*-el jelölt acilcsoportok karboxilcsoportjainak, valamint a cefém-gyűrű 4karboxilcsoportjának védőcsoportjai lehetnek például a következő csoportok: meti1-, etil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, benzhidril-, 1-idanil-, fenacil-, fenil-, p-nitrofenil-, metoximetil-, etoxi-metil-, benziloximetil-, acetoximetil-, pivaloiloximetil-, 0-metilszulfomletil-, metiltiometil-, tritil-, ßß^3-triklóretil-csoport, szililcsoportok, úgy mint trimetilszilil-, dimetilszililcsoport. Ezek a karboxilcsoportok előnyösen azonban szervetlen vagy szerves sóik formájában vannak, melyek alkálifémekkel, példái lítiummal, nátriummal, káliummal, alkáli földfémekkel, példái kalciummal, magnéziummal, vagy különböző aminokkal, például diciklohexilaminnal, trietilaminnal, tributilaminnal, di-n butilaminnal, di-n-propilaminnal való reakciója útján alakulnak ki. Az X kétvegyértékű csoport egy olyan szénhidrogéncsoport, amely egyik terminális végén egy karbonil- vagy egy szulfonilcsoportot tartalmaz, és amely rendszerint alkalmas egy öt- vagy hat-tagú O Z 1 gyűrű képzésére a —C—N— csoporttal, és amelynek egyik terminális végét egy telítetlen, például kettős-kötés vagy oxigén és/vagy kénatom megszakíthatja vagy lezárhatja. A szénhidrogén lánchoz ezenkívül alkalmas szubsztituensek is kapcsolódhatnak. A szénhidrogén lá/ic alkalmas szubsztituensei lehetnek példái alkilcsoport, például metil-, etil-, propilcsoport, aralkilcsoportok, úgy mint benzil-, fenetilcsoport, valamint arilcsoportok, például fenil-, tolilcsoport. Ha két vagy több ilyen szubsztituens van jelen, ezek a szénhidrogén lánccal egy ciklikus struktúrát képezhetnek. A Z szimbólum jelentésében a legfeljebb 3 szénatomos alkoxikarbonilcsoport lehet példái metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
