172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
13 172550 14 méket kapunk, ami 1 mól étert tartalmazó 70-fenilacetamido-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsav. IR spektrum (KBr): 1794, 1750, 1701, 1650 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): 8 1,0-1,2 [9H, m, -COOCH2CH3 et (CH3CH2)20], 3,35 [4H, q, (CH3CH2)20], 3,52 (2H, -CH2CO-), 3,62 (2H, széles, 2-CH2), 4,01 (2H, q, -COOCH2CH3), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,17 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,69 (1H, dd, J = 5 et 8 Hz, 7—H), 7,22 (5H, fenil-csoport), 7,6-8,1 (4H, m, VI. képletű csoport), 9,05 (1H, d, J = 8Hz, —CONH). Analíziseredmények a C30H35N3Oi iS2 összegképlet alapján: Számított: C =53,17%, H =5,21%, N = 6,20%, S =9,46%, Talált: C =53,20%, H = 5,34%, N = 6,23%, S =9,65%. 6. példa 50 ml vízben elszuszpendálunk 3,0 g 7/3-fenil-acetamido-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)- benzoiloxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, valamint 1,0 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt. Az elegy pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 5,5-re állítjuk be, és a kapott oldatot 50 percen át 60 C°-on tartjuk. Ezután híg foszforsavval 2,0 pH-értékig savanyítjuk, és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal öblítjük, szárítjuk és betöményítjük. Ezután, éter hozzáadását követően, a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. A fenti eljárással 1,8 g 70-fenilacetamido-3- -( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): 8 3,55 (2H, s, benzilcsoport), 3,60 (2H, széles, 2-CH2), 3,92 (3H, s, -N-CH3), 4,26 (2H, széles, 3-CH2-), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,60 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7—H), 7,23 (5H, s), 8,98 (1H, d, J=8Hz, -CONH). 7. példa 40 ml dimetilformamidban feloldunk 3,8 g 7 ß- ( 2- tienilacetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd 4,0 g N-tozilftálimidet és 2,0 g trietilamint adunk az oldathoz ebben a sorrendben. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és etilacetáttal átöblítjük. Az extraktumot szárítjuk, majd 2-etilhexánsav nátriumsó izopropanolos oldatát adjuk hozzá. Ezzel az eljárással 4,0 g 70-(2-tienilacetamido)-3-[2-(N-tozilkarbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1769, 1695, 1620 cm"1 NMR spektrum (d«-DMSO): 8 2,27 (3H, s, -CH3), 3,48 (2H, széles, 2-CH2), 3,74 (2H, s, CH2CONH), 4,97 (1H, d, 6-H), 5,00 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,58 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 6,8-7,9 (11H, m), 9,02 (1H, d, J = 8Hz, 7-CONH). 8. példa 10 ml N,N-dimetilformamidban feloldunk 1,3 g 7í?-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd 0,8 g N-karboetoxiszacharint és 0,4 ml trietilamint adunk az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük és átöblítjük etilacetáttal. A vizes réteg pH-értékét híg foszforsav-oldattal 2,0-ra állítjuk be és a réteget etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és betöményítjük, majd étert adunk hozzá. Ezzel az eljárással 1,4 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido )- 3- [ 2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő por formájában. NMR spektrum (d6-DMSO): 8 1,10 (3H, t, CH2CH3), 1,3-2,4 [6H, m, -(CH2)3-], 3,60 (2H, széles, 2-CH2), 4,01 (2H, q, CH2CH3), 4,73 (1H, t, J = 7 Hz, -CH-), 5,03 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), I N 5,15 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,65 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 7,4-8,1 (8H, m), 8,75 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 9. példa 8 ml vízhez hozzáadunk 0,8 g 70-(D-5-ftálimido- 5 - karboxivaleramido)-3-[ 3-(N-karboetoxiszulfamoil)b e nzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, melyet azután nátriumhidrogénkarbonát adagolásával oldunk fel. Ezután 0,15 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt adunk az oldathoz, majd ismét annyi nátriumhidrogénkarbonátot, hogy a pH-érték 5,3-ra álljon be. Az elegyet 60 C°-os vízfürdőn 50 percen át melegítjük, majd pH-értékét híg foszforsav-oldattal 2,0-ra állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert eldesztilláljuk, és a kapott maradékot éterrel végzett öblítéssel porrá alakítjuk. A fenti eljárással 0,6 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. A kapott termék NMR spektruma jó egyezést mutat a 2. példa szerint előállított termék NMR spektrumával. 10. példa 16 ml N,N-dimetilformamid és 4 ml víz elegyében feloldunk 2,6 g 7j3-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav dinátriumsót, majd 2,3 g N-tozilftálimidet és 0,7 g trietilamint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etilacetáttal átöblítjük, pH-értékét híg foszforsavoldattal 2,0-ra állítjuk be és etilacetáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
