172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
15 172550 16 extraháljuk. Szárítás után az oldószert eldesztillál' juk és a kapott maradékot éterrel átöblítve porszerű anyagot kapunk. A fenti eljárással 3,5 g 70-(D-5 -benzamido-5-karboxivaleramido)-3-[2-(N-tozi 1 k a r b amoil)-benzoiloxi]-me til-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1780, 1725 cm-1 NMR spektrum (d6-DMSO): S 1,5-2,5 [6H,tm, ~(CH2)3-], 2,34 (3H, s, -CH3), 3,48 [2H, ABq, J= 18 Hz, (-CH2)], 4,36 (1H, széles, -CH-), 4,93 I NH (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,01 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,64 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 7,2-8,0 (13H, m, aromás-H), 8,51 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-), 8,79 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). 11. példa 1,6 g 7MD-5-benzamido-5 -karboxivaleramido)-3- -[2-(N-tozilkarbamoil)-benzoiloxi]- metil-cef-3-em-4- -karbonsavat nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldunk 20 ml vízben, majd még annyi nátriumhidrogénkarbonátot adunk az oldathoz, hogy a pH-érték 5,2-re álljon be. Az oldatot ezután 60 C°-on, 50 percen át melegítjük, majd lehűtés után 40 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal felhígítjuk, és pH-értékét híg sósav-oldattal 1.5- re állítjuk be. A kapott szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal átöblítjük és etilacetát-tetrahidrofurán 2 :1 arányú elegy ének 40 ml-ében és 10 ml vízben feloldjuk. Elkülönítés után a szerves réteget szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot éterrel átöblítjük, és így por alakú anyagot kapunk. A fenti eljárással 1,1 g 7/3-(D-5-benzamido-5- -k ar b o xivaleramido)-3-(metíl-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-ém-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3340, 1783, 1730, 1645, 1535 cm*1 NMR spektrum (d6-DMSO): ő 1,50-2,0 (4H, m), 2.05- 2,45 (2H, m), 3,70 (2H, széles), 3,93 (3H, s), 4,15-4,55 (3H, m), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,66 (1H, q, J = 5 et 9 Hz), 7,32-7,97 (5H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz), 8,73 (1H, d, J = 9 Hz). 12. példa 30 ml dimetilformamidban feloldunk 3,8 g 7/3-( 2 - tienilacetamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd 2,5 g N-karboetoxiszukcinimidet és 1,5 ml trietilamint adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és 50 ml etilacetáttal öblítjük. A vizes réteg pH-értékét 2,0-ra állítjuk be híg foszforsav-oldat segítségével, etilacetáttal extraháljuk és szárítjuk. Ezután 2-etil-hexánsav nátriumsójának izopropanolos oldatát adjuk hozzá. A kapott csapadék 32 g 70-(2-tienilacetamido>3-[ 3-(N-karboetoxikarbamoil>propioniloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsó. NMR spektrum (D20): 6 1,33 (3H, t, CH3-), 2,80 [4H, széles, -(CH2)2-j, 3,44 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,81 (2H, s, -CH2CO-), 4,25 (2H, q, -CH2-), 5,07 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,0-7,4 (3H, 2-tienilcsoport). 13. példa 10 ml acetonitrilben feloldunk 705 ml 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-cef-3-ein-4-karbonsav ditrietilamin sót, majd 202 mg trietilamint, 232 mg 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 438 mg N-karboetoxiizatint adunk az oldathoz a megadott sorrendben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten három órán keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot feloldjuk víz-etilacetát elegyben, az oldat pH-értékét 2,0-ra állítjuk be és etilacetátos extrakciót végzünk. Az etilacetátos extraktumot vízzel átöblítjük, majd víz hozzáadása után pH-értékét 5,0-ra állítjuk be nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatának segítségével. Elkülönítés után a vizes oldatot betöményítjük és a maradékot felvisszük egy Amberlite XAD- 2 kromatográfiás oszlopra. Az eluálást víz-metanol eleggyel végezzük, és az eluátumot liofilizáljuk. A fenti eljárással 512 mg 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3- -( l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1768, 1710, 1665, 1610, 1535 cm“1 NMR spektrum (D20): 6 1,30-2,60 (6H, m), 3,34 (2H, ABq, J = 20 Hz, 2-CH2), 3,99 (3H, s, N-CH3), 4,10 (2H, ABq, J = 14 Hz, 3-CH2), 4,50 (1H, széles), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,53 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,86 (4H, s, aromás-H). 14. példa 10 ml dimetilfuránban feloldunk 900 ml 70-fenil-acetamido-3-hidroximetil-ccf-3-em-4-karbonsav trietilamin sót, majd 0,4 ml trietilamint és 876 mg N-karboetoxiizatont adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a dimetilfuránt csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Víz és etilacetát hozzáadása után a maradék kémhatását pH 2,0-értékre állítjuk be. A vizes réteget felvesszük, pH-értékét 4,0-ra állítjuk be nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával, és az egészet felvisszük egy Dowex 1 x 2 (AcO~) kromatográfiás oszlopra. A kapott vizes oldatot liofilizáljuk. Ezzel az eljárással 620 mg N-(70-fenilacetamido-cef-3-e m-3-il-metil)-trietilammónium-4-karboxilátot állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1775, 1665, 1615, 1545 stb. cm“1 NMR spektrum (D20): S 1,29 (9H, t, J = 6 Hz), 2,65-4,25 (12H, m), 4,55 (IH, széles), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, d, J = 5Hz, 7-H), 7,25 (5H, s, aromás—H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
