172549. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-tetrazolil-delta-kromonszármazékok előállítására
5 172549 6 körébe tartozó 1—3 általános képletű vegyületekké redukáljuk. A redukciót általában víz vagy szerves oldószer (mint metanol, etanol, etil-éter, dioxán, benzol, stb.) jelenlétében hajtjuk végre. A használt redukciós módszerek közül megemlítjük a katalitikus redukciót platina, palládium stb. katalizátorral, a fémhidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, lítium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel és hasonlókkal végrehajtott redukciót, az alumínium-izopropoxidot és hasonlókat alkalmazó Meerwein-Ponndorf-Verley redukciót, a fémnátriummal, fémmagnéziummal stb. és alkohollal végzett redukciót, a fémmel, például vassal, cinkkel stb. és savval, például sósavval, ecetsavval és hasonlóval végrehajtott redukciót, az elektrolitikus redukciót, valamely reduktázzal végzett enzimatikus redukciót, stb. A fenti módszereken kívül a karbonilcsoportot alkoholos hidroxilcsoporttá redukálni képes bármely más eljárás is használható. Bár a reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott redukciós módszertől, általában előnyösen —20° és 100 C° között dolgozunk. A reakció előnyösen hajtható végre légköri nyomáson, de szükség esetén magasabb vagy csökkentett nyomást alkalmazhatunk. Az említett oldószereket magukban vagy elegyek formájában használhatjuk és rajtuk kívül bármely más oldószer is alkalmazható, amennyiben nem zavarja a végrehajtani kívánt reakciót. d) eljárás Ebben az eljárásban az 1-3 általános képletű vegyület alkoholos hidroxilcsoportját karbonilcsoporttá oxidálni képes bármilyen oxidációs módszer használható. Az oxidációt általában úgy hajtjuk végre, hogy az oxidálószert savas közegben reagálni hagyjuk az 1-3 általános képletű vegyülettel. Oxidálószerként megemlíthető például a króm-trioxid, kálium-bikromát, kálium-permanganát, mangán-dioxid, stb. Az oxidációt általában szerves oldószer jeienlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként például ketonok (mint aceton, metil-etil-keton, stb.), dimetil-formamid, formamid, stb. használhatók, de bármilyen más szerves oldószer is alkalmas, ha nem zavarja a végrehajtani kívánt oxidációs reakciót. Bár a reakciókörülmények - beleértve a hőmérsékletet és az időfaktort — nagymértékben tetszőlegesek, általában előnyös a reakciót körülbelül 0C° és 100 C° között, különösen szobahőmérséklet közelében, 5 perctől 2 napig végrehajtani. A savas közeg biztosítása céljából használt sav általában ásványi sav, mint kénsav, sósav, stb. A fenti a—d eljárások bármelyikével előállíthatjuk a kívánt I általános képletű vegyületet, amely önmagában ismert módon, például extrakcióval, kromatografálással átkristályosítással, stb. könnyen kinyerhető. A kívánt I általános képletű vegyület szabad állapotban vagy sóformában állítható elő. A kívánt I általános képletű vegyület például átalakítható szerves aminsóvá, alkálifémsóvá vagy ammóniumsóvá, ha az I általános képletű vegyületet egy szerves aminnal, például monoé tanolaminnal, dietanolaminnal, dl-metil-efedrinnel, L-l-(3,5-hidr-oxi-fenil)-2-izopropilamino-etanollal, izoproterenollal, dextrometorfánnal, hetrazannal (dietil-karbamazin), dietil-aminnal vagy trietil-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel vagy egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk, önmagában ismert módon, a reagenseket például egymással elegyítve és melegítve, alkalmas oldószer jelenlétében. A fenti módszerekkel előállítható I általános képletű vegyületek és fiziológiásán elfogadható sóik kisfokú toxicitással társuló erős allergia-ellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és allergiás betegségek, mint allergiás asztma, allergiás bőrgyulladás és szénaláz megelőzésére és kezelésére szolgáló szerekként használhatók. Mivel az alkálifémsók és szerves aminsók vízben nagyon jól oldódnak és a kapott oldatok stabilok, ezért az ilyen gyógyszerkészítmények injekciók és oldatok formájában is előállíthatok. Az alábbiakban néhány, az R-A- csoportot 6-helyzetben tartalmazó, találmány szerinti I általános képletű vegyület passzív kután túlérzékenységgel szemben, 72 órával az intravénás adagolás után mutatott ED50-értékét adjuk meg: R-AED50 (mg)kg-CH2OH 0.35 ch3-ch-1 0,45 f OH CH3-CO-0,21 CjH5-CH-1 0,31 1 OH C2H5-CO-0,23 ch3 1 1 CH3-C-1,1 / OH OHCU Ha valamely I általános képletű vegyületet vagy sóját például a fenti allergiás megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére használjuk, úgy a szert orálisan tabletták, kapszulák, vagy porok, illetve oldatok formájában, vagy injekciós oldatokként, aeroszolos belélegző anyagokként vagy balzsamokként alkalmazhatjuk, felnőttek számára 1-500 mg napi dózisban. A találmány szerinti eljárás egyik kiindulóanyagaként szolgáló III általános képletű vegyület például a következő módszerekkel állítható elő: a) a III általános képletű vegyületet, ahol X például brómatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy az ismert (37 235/1972 és 103 578/1973 számú japán szabadalmi leírás) IV általános képletű vegyuletet (ahol R és R’ jelentése a fenti) N-bróm-szukcinimiddel (a továbbiakban NBS) reagáltatjuk. A reakcióban használt NBS-mennyiség általában mintegy 1 —2 mól per mól IV általános képletű vegyület. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, mint kloroformban, tetraklór-metánban, diklór-metánban, tetraklór-etánban hajtjuk végre. Bár a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
