172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
19 172547 20 ezután kis adagokban 2,3 g 7-(4-bróm-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk, az egyes adagok között megvárva a vegyület feloldódását. A reakcióelegyet a beadagolás befejezte után szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson először a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, ezután pedig a maradékot 20 ml végtérfogatra betöményítjük. Az ekkor kapott koncentrátumot polisztirolgyantával (Amberlite XAD—2) töltött oszlopra felvisszük és vízzel eluálunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat (ezek az ibolyántúli fényt 254 mju-on jól abszorbeálják) összeöntjük és fagyasztva szárítjuk, így 1,305 g (52,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm*1, KBr): 1767. UV-spektrum Amax (e vízben): 256 nm (1,35 xlO4). NMR-spektrum (D2O, S): 2,15 (s, CH3CO), 3,39-3,69 (ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 3,62 (s, CH2CO), 4,75 - 4,94 (ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,15 (d, J = 5 Hz, 6—H), 5,71 (d, J = 5 Hz, 7-H) és 6,52 (s, tiazol 5-H). Elemzési eredmények a Ci5Hi5N406S2Na • 2H20 képlet alapján: számított: C =38,29%, H =4,07%, N =11,91%, talált: C =38,41%, H =3,90%, N =11,72%. Baktérium-elleni spektrum (mikrogramm/ml, agar-agar hígításos módszer) Mikroorganizmus törzs >A 10. •példa terméke Cephaloridine Cephazolin S. aureus 209P 0,78 0,05 0,1 S. aureus , 1840 , E. coli 1,56 0,39 1,56 NIHJ JC-2 1,56 6,25 1,56 K. pneumoniae DT Proteus vulgaris 0,78 3,125 1,56 Eb—57 0,78 100 50 11. példa 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -acetoximetil-cef-3-em-4-kar bonsav. 80 ml víz és 40 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 0,602 g tiokarbamidot és 0,664 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott oldathoz ezután kis adagokban 3,085 g 7-(4-klór-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk, az egyes adagok beadagolása között a feloldódást megvárva. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. A szűrletet betöményítjük, majd állni hagyjuk, amikor is további mennyiségben kristályok válnak ki. Ezeket is kiszűrjük és az előzetesen elkülönített kristályokhoz hozzáadjuk. így összesen 2,703 g (83%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm-1, KBr): 1776. UV Xmax (e vízben): 256 nm (1,35 x 104). NMR-spektrum (D6-DMSO, S): 2,01 (s, CH3CO), 3,38 (s, CH2CO), 3,40-3,63 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,68-4,98 (ABq, J = 13Hz, 3—CH2), 5,06 (d, J = 5 Hz), 6-H), 5,68 (dd, J = 5-8 Hz, 7-H), 6,23 (s, tiazol 5-H), 6,90 (széles s, NH2), 8,82 (d, J = 8 Hz, CONH) és 9,20 (széles s, COOH). 12. példa 7-[2-(2-Metilamino-tiazol-4-il)-acetamido]--3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. 10 ml víz és 6 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 0,099 g N-metil-tiokarbamidot és 0,168 g nátrium-karbonátot. A kapott oldathoz kis adagokban 0,435 g 7-(4-bróm-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk, az egyes beadagolások között megvárva a vegyület oldódását. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékot polisztirolgyantával (Amberlite XAD-2) töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként vizet használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk, így 0,16 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm'1, KBr): 1763.. UV-spektrum X (e vízben): 260 nm (1,48 x 104). NMR-spektrum (D20 Ô): 2,15 (s, CH3CO), 2,92 (s, CH3N), 3,38- 3,62 (ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 3,62 (s, CH2CO), 4,75-4,95 (ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,15 (d, J = 5Hz, 6-H), 5,71 (d, J = 5 Hz, 6-H) és 6,48 (s, tiazol 5-H). Elemzési eredmények a C16Hi7N406S2Na ‘ 2,5 H20 képlet alapján: számított: C = 38,94%, H = 4,49%, N =11,35%, talált: C =39,14%, H =4,27%, N =11,03%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
