172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
17 1725*7 18 állni hagyjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük, így 0,23 g mennyisében a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek IR- és NMR-spektruma jó egyezésben van a 4. példa szerinti termék megfelelő spektrumaival. 6. példa 7-[2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3- (5-metil-1,3,4-oxadíazol-2-iI-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 20 ml foszfátpuffer (pH-ja: 6,4) és 2,5 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 0,487 g 7-(4-tioc ia n o - 3 -oxo-butirilamido)-3-acetoximetfl-cef-3-em-4- -karbonsavat és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatban ezután feloldunk 0,13 g 5-metil-2-tio-l,3,4-oxadiazolt és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott reakcióelegyet 58 C°-on 7 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet 50%-os vizes foszforsavddattal megsavanyítjuk, majd kéjszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumot állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük. így 0,1 g mennyiségben a 122-140 0° olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 1 mól vízzel és 1 mól etil-acetáttal kristályosodik. IR-spektrum (cm-1, KBr): 1784. NMR-spektrum (D6—DMSO, 5): 2,44 (s, oxadiazol CH3), 3,32 (s, CH2CO), 3,54 - 3,78 (ABq, J = 18 Hz, 2—CH2), 4,13-4,36 (ABq, J = 14Hz, 3—CH2), 5,06 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,66 (m, 7-H), 6,00 (s, tiazolin 5-H) és 8,98 (d, J = 9 Hz, CONH). Elemzési eredmények a C, 6H, sNs06S3 • CH3COOC2H5 • H20 képlet alapján: számított: 0=41,72%, H =4,38%, N = 12,17%, talált: C =41,40%, H =3,71%, N = 12,04%. 7. példa 7-[2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3- -(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 5 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk 0,459 g 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido)-3- -(5-metil-l ,3,4-oxadiazoI-2-il-tiometil)-cef-3-em-4- -karbonsavat és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldat pH-értékét ezután 50%-os vizes foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk, majd az oldatot háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és állni hagyjuk, amikor is kristályok válnak ki. így 0,283 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek IR- és NMR-spektruma jó egyezésben van a 6. példa szerinti termék megfelelő spektrumaival. 8. példa 7-[ 2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3- -(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 20 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk 0,417 g 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,084g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatban ezután feloldunk 0,145 g 5-metil-2-tio-l,3,4-tiadiazolt <és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott oldatot 60 C° 6,5 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 50%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük, ezután pedig etil-acetát és tetrahidrofurán 2 :1 arányú elegyéből háromszor 20 ml-rel extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk betöményítjük és a koncentrátumot állni hagyjuk. A kivált kristályokat végül kiszűrjük. így 0,232 g (49%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm-1, KBr): 1786, 1655 és 1535. NMR-spektrum (D6-DMSO,5): 2,63 (s, tiadiazol 5-CH3), 3,30 (s, CH2CO), 3,53-3,77 (ABq, J = 18 Hz, 2—CH2), 4,18-4,49 (ABq, J = 14Hz, 3—CH2), 5,04 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (dd, J = 5,0-8,0 Hz, 7-H), 5,98 (s, tiazolin 5-H) és 8,94 (d, J = 8 Hz, CONH). 9. példa 7-[2-(2-Oxo-4'tiazolin-4-il)-acetamido]-3--(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 5 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk 0,485 g 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldat pH-értékét ezután 50%-os vizes foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk, majd az oldatot háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és állni hagyjuk. A kivált kristályokat végül kiszűrjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek IR- és NMR-spektruma jó egyezésben van a 8. példa szerinti termát megfelelő spektrumaival. 10. példa 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. 53 ml víz és 26,4 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 0,442 g tiokarbamidot és 0,889 g nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott oldathoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
