172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
15 172547 16 Baktérium-elleni spektrum (mikrogramm/ml, agar-agar hígításos módszer) Mikroorganizmustörzs 2. példa terméke Cephaloridine Cephalothin Cephazolin Staphylococcus aureus 209P 0,78 0,05 ^0,2 0,1 Staphylococcus aureus 1840 0,78 0,39 0,39 1,56 Escherichia coli NIHJ JC—2 0,78 6,25 25 1,56 Escherichia coli 0—111 0,78 3,125 1,56 1,56 Klebsiella pneumoniae DT 0,78 3,125 1,56 1,56 3. példa 7-[2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamidO'3- -( 1 -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 5 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk 0,47 g 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido)-3-(l-metil- 25 -1 e t r a zo 1 - 5-il-tiome til)-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. Az oldat pH-értékét ezután 50%-os vizes foszforsavoldattal 2-re beállítjuk, majd az oldatot 30 háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük és állni hagyjuk, amikor is kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűijük, amikor is 0,28 g mennyiségben a cím szerinti 35 vegyületet kapjuk, amikor is 0,28 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek IR- és NMR-spektruma jól megegyezik a 2. példa szerinti vegyidet megfelelő spektrumaival. 4. példa 7-[2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3'-(1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-kar bonsav. 20 ml foszfátpuffer (pH-ja: 6,4) és 2,5 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 0,487 g 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido)-3'acetoximetil-cef-3-em-4- 50 -karbonsavat és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatban ezután feloldunk 0,13 g 2-tio-l,3,4-tiadiazolt és 0,084g nátrium-hidrogén•karbonátot, majd az így kapott oldatot 58 CT-on 55 16 órán át keverjük. Lehűtés után az oldatot 50%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk, aktivszénnel derítjük és kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk csökkentett nyomáson betörné- 60 nyitjük és állni hagyjuk. A kivált kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük, amikor is 0,1 g mennyiségben a 122-1400° olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 1 mól vízzel és 1 mól etil-acetáttal együtt kristályosodik. 65 IR-spektrum (cm-1, KBr): 1780, 1650 és 1535. NMR-spektrum (D6-DMSO, 6): 3,33 (s, 20 CHjCO), 3,69 (m, 2-CH2), 4,29 - 4,57 (ABq, J = 14 Hz, 3—CH2), 5,07 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,68 (dd, J = 4,5-8 Hz 6-H), 5,68 (dd, J = 4,5-8 Hz, 7-H), 8,98 (d, J = 8 Hz, CONH) és 9,50 (s, tiadiazol 5—H). Elemzési eredmények a c15h13n5 OjS4 • CH3COOC2Hs • H, O alapján: számított: C =39,50%, N = 12,12%, H = 4,01%, talált: C =39,25%, N =11,74%. H =3,15%, Baktérium-elleni spektrum (mikrogramm/ml, agar-agar hígításos módszer) Mikro organizmustörzs 4. példa terméke Cephaloridine Cephazolin S. aureus 209P 0,78 0,05 0,01 S. aureus 1840 0,78 0,39 1,56 E. coli 0-111 1,56 3,125 1,56 K. pneumoniae DT 1,56 3,125 1,56 5. példa 7-[ 2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3- -(1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 5 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk 0,47 g 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido)-3-(l,3,4- -1 ia d iazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldat pH-értékét ezután 50%-os vizes foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk, majd az oldatot háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük és 8
