172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
13 172547 14 NMR-spektrum (60 MHz, D6-DMSO, ő): 3,37 (s, CH2CO), 6,08 (s, tiazolin 5-H) és 11,06 (széles s, tiazolin NH). 2. referenciapélda (2-Tioxo-4-tiazolin-4-il)-ecetsav előállítása. a) (2-Tioxo-4-tiazolin-4-il)-ecetsav-etilészter. 25 ml vízben feloldunk 6,2 g ammónium-ditiokarbamátot, majd a kapott oldathoz 11,8 g 4-bróm-acetecetsav-etilésztert adunk. Az ekkor fejlődő hő az oldat hőmérsékletét közel 50 C°-ra emeli. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten 1 napon át, majd 90-100 C°-on 2 órán át keverjük. Ezután lehűtjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, majd a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, amikor is kristályok képződnek. A kristályokat kiszűrjük és dietiléterrel mossuk. így 2,5 g (22%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm'1 (KBr): 1732. NMR-spektrum (60 MHz, D6-DMSO CDC13, 6): 1,27 (t, J = 7 Hz, CH3CH2), 3,57 (s, CH2CO), 4,19 (q, J = 7 Hz, CH3CH2), 6,50 (s, tiazolin 5-H) és 12,89 (széles s, tiazolin NH). b) (2-Tioxo-4-tiazolin-4-il)-ecetsav. Az a) lépésben kapott kristályokból 1,68 g-ot feloldunk 19,24 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegy pH-értékét ezután tömény foszforsavval 2-re beállítjuk, majd a reakcióelegyet négyszer 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz ezt követően dietilétert adunk, majd a kapott keveréket állni hagyjuk, amikor is kristályok válnak ki. A kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük, amikor is 1,42 g (98%) mennyiségben a 155-157 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm'1. KBr): 1697. NMR-spektrum (60 MHz, D6-DMSO, Ô): 3,52 (s, CH2CO), 6,63 (s, tiazolin 5—H), 8,0 (széles s, COOH), és 13,0 (széles s, tiazolin NH). 1. példa 7[2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3- -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 5 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk 0,413 g 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido>3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,084 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk. Az oldat pH-ját ezután 50%-os vizes foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük és háromszor 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A koncentrátumhoz dietilétert adunk, majd a kapott keveréket állni hagyjuk, amikor is kristályok válnak ki. A kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük, amikor is 0,18 g mennyiségben a 180C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm'1, KBr): 1775, 1715 és 1665. Ibolyántúli spektrum (továbbiakban UV-spektrum) Xmax-ban (e 1%-os vizes NaHC03-oldatban): 248 nm (1,14 x 104). NMR-spektrum (D6-DMSO, Ô): 2,01 (s, CH3CO), 3,33 (s, CH2CO), 3,43- 3,66 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,69- 5,00 (ABq, J = 13Hz, 3-CH2), 5,08 (d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,69 (dd, J = 4,5-8 Hz, 7—H), 6,00 (s, tiazolin 5-H) és 8,96 (d, J = 8 Hz, CONH). Elemzési eredmények a C15H15N307S2 képlet alapján: számított: C =43,58%, H =3,66%, N = 10,16%. talált: C =43,37%, H =3,48%, N = 9,77%. 2. példa 7-[2-(2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3- -( 1 -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 27 ml foszfátpufferben (pH-ja: 6,4) feloldunk 0,67 g 7-(4-tiociano-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,116 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldathoz ezután 0,168 g l-metil-5-tio-tetrazolt adunk, majd a reakcióelegyet 56—59 C°-on 8 órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegy pH-értékét 50%-os vizes foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk, majd a reakcióelegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük és állni hagyjuk. A kivált kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük, amikor is 0,25 g mennyiségben a 107 C° olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 1 mól etil-acetáttal együtt kristályosodik. IR-spektrum (cm'1, KBr): 1785, 1730 és 1660. UV-spektrum Xmax (e etanolban): 244 nm (1,22 x 104). NMR-spektrum (D6-DMSO, Ô): 3,34 (s, CH2CO), 3,70 (m, 2-CH2), 3,92 (s, tetrazol CH3), 4,30 (m, 3-CH2), 5,07 (d, J=5Hz, 6-H), 5,68 (dd, J = 5-8 Hz, 7-H), 6,01 (s, tiazolin 5-H) és 8,98 (d, J = 8 Hz, CONH). Elemzési eredmények a CisH15N705S3 • CH3COOC2H5 képlet alapján: számított: C =40,92%, H =4,16%, N =17,57%, talált: C =40,51%, H =4,00%, N = 16,61%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
