172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
11 172547 12 nos képletű vegyületek ezekkel a baktériumokkal szemben ugyanakkor hatásosabbak, mint az eddig ismert cef-3-em-4-karbonsav-származékok. így az I általános képletű vegyületekkel kiváló gyógyászati hatás érhető el ezek által a baktériumok által okozott fertőzések kezelésére emberek és állatok esetében. Az ismert cef-3-em-4-karbonsav-származékokhoz hasonlóan az I általános képletű vegyületek is orálisan vagy parenterálisan például porok, oldatod vagy szuszpenziók formájában adhatók be. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül valamilyen, fiziológiailag elfogadható hordozóanyagot és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Közelebbről a fentiekben említett baktériumok által emberben okozott megbetegedések, így gennyes megbetegedések, légzőszervi fertőzések, epevezetéki fertőzések, bélrendszeri megbetegedések, kiválasztószervi fertőzések, valamint szülészeti és nőgyógyászati fertőzések kezelésére célszerűen parenterális (azaz nem-orális) úton napi 5-20 mg/testsúlykg dózisban (a napi dózis beadása 3-4 alkalomra felosztva történik) az I általános képletű vegyületek közül például az alábbi vegyületeket használhatjuk: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -( 1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -(1-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 7-[2-(2-oxo-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-3- -( 1 -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3- -e m-4-karbonsav-nát riumsó, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 7-[ 2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -[ 2-( 2-hidroxietiltio)-1,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 7-[ 2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido ]-3- -[2-(N,N-dímetilkarbamoilmetiI)-1,3,4- -tiadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátrium só, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -[ 2-( 2-acetoxiet iltio)-1,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsö. 7- [ 2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -( 2-kai boximetil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó, 7-[ 2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -(2-karbamoilmetil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó, 7-[ 2-( 2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3- -( 2-karbamoilmetiltio-l ,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A kiviteli példákban „Amberlite” márkanévvel illetett gyantákat a Rohm and Haas Amerikai Egyesült Államok-beli cég állítja elő. A példákban megadott hőmérsékletértékek nem korrigáltak, a megadott százalékos értékek pedig súlyszázalékos értékek, hacsak másképpen nem jelezzük. A megadott magmágneses rezonanciaspektroszkópiai (továbbiakban NMR-spektrum) értékeket Varian Model HA 100 (100 megaherzes) vagy T60 (60 megaherzes) típusú spektrométerrel vettük fel külső vagy belső referenciaként tetrametil-szilánt használva. A megadott 6-értékek p.p.m-ben vannak kifejezve. Az NMR-spektrum megadásánál az „s” jel szingulettre, „d” jel dublettre, „t” jel triplettre, „q” jel kvadruplettre, „m” jel multiplettre és a jel kapcsolódási konstansra útid. A kiviteli példákban a tesztorganizmusok nevét első előfordulási helyükön teljes egészében adjuk meg. I. referenciapélda (2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-ecetsav előállítása. a) (2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-ecetsav-etilészter. 2,1 g tiokarbaminsav-O-metilészter, 1 g 4-bróm-acetecetsav-etilészter és 1 ml dimetil-acetamid elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd az elegyhez 40 ml etil-acetátot adunk. A reakcióelegyet ezután háromszor 40 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot bepároljuk, amikor is kristályos csapadékot kapunk. A kristályos csapadékot dietiléterrel eldörzsöljük, majd a dietilétert leszívatjuk, így 1,07 g (57%) mennyiségben a 106-110 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös spektrum (továbbiakban IR-spektrum): IR-spektrum (cm-1, KBr): 1745 és 1655. NMR-spektrum (60 MHz, D6—DMSO, 6): 1,23 (t, J = 7 Hz, CH3CH2-), 3,40 (s, CH2CO), 4,17 (q, J = 7 Hz, CH3CH2), 6,05 (s, tiazolin 5-H) és II, 05 (széles s, tiazolin NH). b) (2-Oxo-4-tiazolin-4-il)-#cetsav. 5 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldat és 5 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk az előző lépésben kapott kristályokból 0,83 g-ot, majd a kapott oldatot hűtőszekrényben 3 napon át állni hagyjuk. A tétrahidrofuránt ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradék pH-értékét tömény foszforsavval 2,5-re beállítjuk és ezután etil-acetát és tetrahidrofurán 1 : 1 arányú elegyéből kétszer 5 ml-rel extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz dietilétert adunk, majd a reakcióedény belső falát dörzsöljük, amikor is kristályok válnak ki. A kristályokat kiszűrjük. így 0,39 g (55%) mennyiségben a 112C° olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (cm-1, KBr): 1725. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
