172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
9 172547 10 triklór-ecetsawal) alkotott vegyes savanhidrideket. Ha X helyettesítő jelentése iminocsoport, akkor az acilezést megelőzően célszerű az iminocsoport megvédése valamilyen, könnyen lehasítható védőcsoporttal, azaz például protonnal, terc-butoxi-karbonil- vagy triklóretoxi-karbonilcsoporttal. Az acilezési reakciót előnyösen foganatosíthatjuk valamilyen oldószerben. Oldószerként e célra a szokásosan alkalmazott oldószereket, illetve ezek elegyeit használhatjuk, hacsak ezek az oldószerek nem gátoják a reakciót. Alkalmazható oldószerként megemlíthetjük például a vizet, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, diklór-metánt, diklór-etilént, piridint, dimetil-anilint vagy a dimetil-szulfoxidot. Bár a reakcióhőmérséklet nem lényeges paraméter, a reagáltatást rendszerint hűtés közben vagy szobahőmérsékleten foganatosítjuk. Ha valamely XIII általános képletű vegyületet szabad savként vagy sója formájában alkalmazzuk, akkor valamilyen kondenzálószert is használunk. E célra kondenzálószerként többek között diszubsztituált karbodiimideket (azaz például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet), azolid-származékokat (azaz például N,N’-karbonil-imidazolt vagy N,N’-tionil-diimidazolt) és olyan dehidratálószereket használhatunk, mint az N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin, foszforoxiklorid vagy az alkoxi-acetilének. Úgy véljük, hogy amennyiben valamilyen kondenzálószert alkalmazunk, akkor a reakció a karboxilcsoporton reakcióképes köztiterméken át megy végbe. Ha a reakció lefutása során valamilyen sav szabadul fel, akkor a reakcióelegyhez előnyösen valamilyen bázist adunk a sav semlegesítésére. Az e célra alkalmazható bázisok közül rendszerint alifás, aromás, vagy heterociklusos nitrogéntartalmú bázisokat vagy alkálifém-karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, így például trietil-amint, N,N-dimetil-anilint, N-etil-morfolint, piridint, kollidint, 2,6-lutidint, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot használhatunk. Ha valamilyen dehidratálószert használunk, akkor természetesen oldószerként vizet nem alkalmazunk. Bizonyos esetekben célszerű, ha a reagáltatást valamilyen közömbös gázatmoszférában, így például nitrogénatmoszférában végezzük a nedvesség kizárására. A képződött XI általános képletű vegyületet — amennyiben szükséges — a védőcsoport eltávolítására alkalmas kezelésnek vethetjük alá, majd ezt követően szokásos módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. Ha a XII általános képletű kiindulási vegyület iminocsoportja egy sav által szolgáltatott protonnal van védve, akkor a XIII általános képletű szabad iminovegyületet csak úgy különíthetjük lel ha a tisztítás során a reakcióelegy pH-ját bázikusra állítjuk be. Ha az iminocsoport valamilyen alcsoporttal van védve, abban az esetben valamilyen hagyományos dezacilezési módszert alkalmazunk, azaz például formil-, amiloxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonilcsoport esetében savas kezelést, 2,2,2-tnklór-etoxikarbonilcsoport, benziloxi-karbonilcsoport és p-nitro-benzüoxi-karbonilcsoport esetében redukálást és 2-metilszulfonil-etoxikarbonilcsoport esetében bázikus kezelést végzünk. Az a) — d) eljárásváltozatokban használt kiindulási anyagok előállítása A III, VI és XII általános képletű vegyületek az A reakcióvázlatban ábrázolt módon állíthatók elő. Az A reakcióvázlatban Y és W jelentése a fenti, M pedig valamilyen alkálifématomot jelent. A X általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos tiol-származékok közül bizonyos vegyületek újak és előállításukat a szakirodalom még nem ismertette. Ezek a vegyületek is azonban önmagában ismert módon állíthatók elő például Katritzky, A. R. és Logwski, J. M. „Heterocyclic Chemistry” (Heterociklusos Kémia) című könyvének (megjelent a John Wiley and Sons kiadó gondozásában 1960-ban) ötödik fejezetében ismertetett módszerrel vagy pedig könnyen előállítható vagy kereskedelmi forgalomban levő nitrogéntartalmú heterociklusos tiol-származékok önmagában ismert módon végzett modifikálásával. A XII általános képletű -vegyületek előállíthatok a közismert Cephalosporin C és valamilyen X általános képletű vegyület reagáltatása útján kapott termék dezacilezése vagy pedig 7-helyzetben védett 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav és valamely X általános képletű vegyület reagáltatása, majd a kapott termékről a védőcsoport lehasítása útján. Szerkezet és nómenklatúra Ha R1 jelentése hidrogénatom, akkor az I általános képletű vegyületek a B „reakcióvázlatban” ábrázolt tautomér formák valamelyikében lehetnek (a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott). Az I általános képletű vegyületek fizikai állandói arra engednek következtetni, hogy amennyiben X oxigén- vagy kénatomot jelent akkor az I általános képletű vegyületek kizárólag az úgynevezett tiazolin-formában (a B „reakcióvázlatban” A betűvel jelöljük) léteznek, míg ha X jelentése iminocsoport, akkor a kétféle tautomér forma között egy egyensúlyi állapot alakul ki, bár az az egyensúly inkább az A forma felé eltolt a XVI általános képletben ábrázolt intramolekuláris kötés (tulajdonképpen hidrogénhíd kötés) következtében. Az I általános képletű vegyületek megnevezését abban az esetben, ha R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és X oxigén- vagy kénatomot jelent, a tiazolin-forma (A forma) szerint és ha R1 jelentése hidrogénatom, valamint X iminocsoportot jelent, akkor a tiazol-forma (B forma) szerint végezzük a hasonló típusú vegyületekre a Chemical Abstracts által bevezetett és elfogadott megnevezési módszerrel összhangban. A tautomér izomereket azonban természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek széles mikróba-ellenes spektrumúak, így hatásosak Gram-negativ és Gram-pozitív baktériumokkal, különösen pedig a Gram-negatív baktériumokkal, például az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris és Proteus morganii törzsekkel szemben. Az I általá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
