172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
3 172547 4 Napjainkig a cef-3-em-4-karbonsav-származékokkal kapcsolatos kutatások során elsősorban a 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 7-helyzetben különböző acilcsoportokat hordozó származékainak vagy a 3-helyzetű acetoxicsoport helyett más csoportokat hordozó származékainak előállítására törekedtek annak érdekében, hogy vagy széles baktérium-elleni spektrumú vagy pedig meghatározott baktériumok ellen hatásos vegyületeket szintetizáljanak. Gyógyszerhatóanyagként kereskedelmi forgalomban kapható már a 3 218 318 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható 7-(2-tienil-acetamido>cef-3-em-4-karbonsav (márkanevén: Cephalothin), az 1 030 630 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható N - / 7 - [ ( 2-tienil)-acetanűdo]-cef-3-em-3-il-metil/-piridinium-4-karboxilát (márkanevén: Cephaloridine) és az 1 206 305 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítható 7-(lH-tetrazol-1 -il-acetamido)-3-(2-metil-l ,3,5-tiadiazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (márkanevén: Cephazolin). Az említett ismert cef-3-em-4-karbonsav-származékok baktérium-elleni, illetve mikroba-elleni aktivitása azonban nem kielégítő számos mikroorganizmusfajtával (lásd a későbbiekben a 2., 13. és 16. példát) szemben. így igen nagy szükség van a gyógyászatban olyan vegyületekre, amelyek széles hatásspektrumúak vagy meghatározott mikroorganizmusokkal szemben igen hatásosak még alacsonyabb koncentrációkban is. Azt találtuk, hogy az új I általános képletű vegyületek mikroba-elleni hatásspektruma szélesebb, mint az ismert cef-3-em-4-karbonsav-származékoké. így az új I általános képletű vegyületek felhasználhatók igen hatásos és széles hatásspektrumú antibiotikumokként különösen olyan Gram-negatív baktériumok, mint az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris és Proteus morganii ellen, tekintettel arra, hogy az ismert cef-3-em-4- -karbonsav-származékokhoz képest nagyobb a gátlási aktivitásuk. Az I általános képletű vegyületek felhasználhatók szabad savként azaz 4-helyzetben szabad karboxilcsoportot hordozó vegyületként vagy pedig valamilyen gyógyászatilag elfogadható sójukká konvertálhatók nem-toxikus kationokkal például nátrium- vagy káliumionnal, valamilyen bázikus aminosawal, például argininnel, ornitinnel, lizinnel vagy hisztidinnel, vagy valamilyen polihidroxialkilaminnal, például N-metil-glükaminnal, dietanolaminnal, trietanolaminnal vagy trisz-(hidroximetil)-aminometánnal. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében az alábbi eljárásváltozatokkal állíthatók elő. a) eljárásváltozat Valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1, X és Y jelentése a fenti - vagy valamilyen sóját vagy észterét vízkilépés közben gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. b) eljárásváltozat Valamely III általános képletű vegyületet- ahol Y jelentése a fenti - vagy valamilyen sóját vagy észterét valamely IV általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése a fenti - reagáltatunk, majd egy így kapott V általános képletű vegyületet - ahol X és Y jelentése a fenti - vízkilépés közben gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. a, ) eljárásváltozat Valamely VI általános képletű vegyületet- ahol Y jelentése a fenti, W pedig halogénatomot jelent - vagy valamilyen sóját vagy észterét valamely VII általános képletű vegyülettel — ahol R1 és X jelentése a fenti - vagy ennek valamilyen sójával reagáltatunk, majd egy így kapott II általános képletű vegyületet - ahol R1, X és Y jelentése a fenti, - vízkilépés közben gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. c) eljárásváltozat Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó VIII általános képletű vegyületek- ahol R1, X és R3 jelentése a fenti - közül valamelyiket úgy állítjuk elő, hogy valamely IX általános képletű vegyületet - ahol R1 és X jelentése a fenti - vagy valamilyen sóját valamely X általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése a fenti - reagáltatunk. d) eljárásváltozat Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó XI általános képletű vegyületek- ahol R1 és R3 jelentése a fenti, X” pedig oxigén- vagy kénatomot vagy adott esetben védett iminocsoportot jelent - közül valamelyiket úgy állítjuk elő, hogy valamely XII általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti vagy valamilyen sóját vagy észterét valamely XIII általános képletű vegyülettel - ahol R! jelentése a fenti, X’ pedig oxigén- vagy kénatomot vagy védett iminocsoportot jelent - vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával reagáltatunk, és kívánt esetben az iminocsoport védőcsoportját önmagában ismert módon lehasítjuk. Az alábbiakban az a) — d) eljárásváltozatok szerinti előállítási módokat részletesen ismertetjük. a) eljárásváltozat A II általános képletű vegyületek gyűrűzárási reakciója I általános képletű vegyületekké valamilyen oldószerben könnyen végbemegy. E célra oldószerként rendszerint például vizet, alkoholokat, (azaz például metanolt vagy etanolt), acetont, acetonitrilt, kloroformot, dioxánt, etilén-kloridot, tetrahidrofuránt, etil-acetátot, dimetilformamidot és dimetil-szulfoxidot, valamint ezen oldószerek alkalmas elegyeit használhatjuk. A reakció meggyorsítható, ha a reakcióelegyhez valamilyen Lewis-savat vagy bázist adunk, amelyek dehidratáló katalizátor5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
