172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
5 172547 6 ként hatnak. Lewis-savként használhatunk például bármely savas pH-értékű foszfátpuffert hidrogén-kloridot, foszforsavat és kénsavat, valamint savanyú alkálifémsóikat, továbbá más szervetlen és szerves savakat, az utóbbiak közül például az ecetsavat vagy a tejsavat. Bázisként rendszerint valamilyen szervetlen vagy szerves bázist, így például bázikus foszfátpuffereket, alkálifém-hidroxidokat (azaz például nátrium- vagy kálium-hidroxidot), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (azaz például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot), ammóniát, N.N-diciklohexil-amint, trietil-amint, piridint, valamint N,N-dimetil-anilint használunk. A kiindulási vegyületként használt II általános képletű vegyületet vagy szabad sav alakjában, vagy valamilyen alkálifémsója (azaz például nátrium- vagy káliumsója) vagy valamilyen, könnyen lehasítható észtercsoportot, például trimetil-szüil-, metoxi-metil-, 2-metilszulfonil-etil-, 4-nitro-benzil-, 2,2,2-triklór-etil- vagy tritilcsoportot tartalmazó észtere alakjában visszük reakcióba. A reakció rendszerint kielégítő mértékben végbemegy mintegy -70 C° és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken, bár kívánt esetben a reagáltatást végezhetjük hevítés vagy hűtés közben. A reagáltatás befejeződéséhez szükséges idő rendszerint néhány óra és 10 óra között változik, bár lehet hosszabb is. Ha reakcióközegként valamilyen pufferoldatot használunk, abban az esetben az I általános képletű célvegyület képződése kielégítő mértékben végbemehet pusztán a megfelelő II általános képletű vegyületnek a pufferben végzett feloldása és a kapott oldat pihentetése útján, feltéve, hogy a puffer tartalmazza a fentiekben említett savak vagy bázisok közül valamelyiket. Az, hogy a gyűrűzárási reakcióhoz valamilyen savra (vagy savas körülményekre) vagy valamilyen bázisra (vagy bázikus körülményekre) van szükség, könnyen eldönthető, például úgy, hogy az adott II általános képletű vegyületet a savval vagy bázissal valamilyen oldószerben összekeveijük (a komponenseket kis mennyiségekben vesszük), majd a reakcióelegyet vékonyrétegkromatográfiás elemzésnek vetjük alá, tekintettel arra, hogy ezzel a módszerrel a kiindulási vegyület és az I általános képletű célvegyület könnyen elválasztható egymástól. Ily módon tehát kiválasztható a reagáltatáshoz legcélszerűbben használható sav vagy bázis, valamint a további reakcióparaméterek. Szakember számára érthető, hogy bizonyos II általános képletű vegyületek gyűrűzáródása olyan könnyen végbemegy, hogy a gyűrűzárási reakció már a II általános képletű vegyületek előállítása során végrehajtható. Ilyen esetekben nem szükséges a II általános képletű vegyületek elkülönítése. Más szavakkal, a II általános képletű vegyületek olyan könnyen ciklizálhatók az I általános képletű vegyületekké hogy már a b) és ai) eljárásváltozatok első lépéseként képződő II általános képletű vegyületek fokozatosan I általános képletű vegyületekké konvertálhatók. így a gyakorlatban célszerű az a) eljárásváltozatot a b) vagy az at) eljárásváltozattal kombinációban foganatosítani. Az így előállított I általános képletű vegyületek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módon, így például oldószeres extrakció, a pH megfelelő beállítására, fázisok közötti transzferfolyamatok, desztillálás, kristályosítás, átkristályosítás, kromatografálás vagy észterhasítás útján végezzük. b) eljárásváltozat Valamely III általános képletű 7-(4-tiociano-3- -oxo-butirilamido)-3-helyettesített-cef-3-em-4-karbonsav-származékot — ahol Y jelentése a fenti — valamely IV általános képletű vegyülettel (amelyben X jelentése a fenti), vagyis vízzel, hidrogén-szulfiddal vagy valamilyen aminnal reagáltatunk. A III általános képletű vegyületek kiindulási formája, az alkalmazandó oldószer, bázis és sav jellege, a reakciókörülmények kiválasztásának módszere, a reakciókörülmények és a termék elkülönítésének módszerei mind-mind megegyeznek vagy hasonlóak az a) eljárásváltozatnál ismertetettekkel. A III és IV általános képletű vegyületek reakciója során képződő V általános képletű vegyületek a gyakorlatban rendszerint elkülönítés nélkül, in situ spontán a megfelelő I általános képletű vegyületté ciklizálódnak, vagy kívánt esetben az a) eljárásváltozatnál ismertetett módon gyűrűzárásnak vethetők alá a megfelelő I általános képletű vegyület előállítására. a! eljárásváltozat A VI általános képletű vegyületekben W jelentése rendszerint klór- vagy brómatom. A VII általános képletp vegyületek közül előnyösen alkalmazható knak tartjuk például a tiokarbamidot, alkilezett vagy acilezett tiokarbamidokat, N,N’-etilén-tiokarbamidot, ammónium-ditiokarbamátot vagy az ammónium-tiokarbamátot. A VI és VII általános képletű vegyületek reagáltatásához a VI általános képletű vegyületeket rendszerint szabad savként, a VII általános képletű vegyületeket pedig rendszerint szabad formájukban vagy pedig a tiolcsoportnak megfelelő valamilyen sóként, éspedig valamilyen alkálifémmel (azaz például lítiummal, nátriummal vagy káliummal) vagy ammóniumkationnal alkotott sóként használjuk. A reagáltatást rendszerint úgy foganatosítjuk, hogy a kétféle kiindulási anyagból ekvimoláris mennyiségeket, valamint 1—2 mólekvivalens mennyiségben valamilyen bázist elegyítünk valamilyen oldószerben. Az e célra alkalmazható oldószerek közül megemlíthetjük például a vizet, metanolt, etanolt, acetont, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, etilén-kloridot, tetrahidrofuránt, etil-acetátot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és más szokásosan alkalmazott olyan szerves oldószert, amely nem gátolja a reakciót. Ezek közül az oldószerek közül a hidrofil oldószereket használhatjuk vízzel alkotott elegyeik formájában is. A reagáltatáshoz alkalmazható bázisok közül példaként megemlíthetjük többek között az alkálifém-hidroxidokat (azaz például a nátriumvagy a kálium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (azaz például a nátrium- vagy a kálium-karbonátot), az alkálifém-hidrogén-karbonátokat (azaz például a nátrium-hidrogén-karbonátot) és szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
