172541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxietilaminszármazékok előállítására172542 Eljárás új N-(1) (1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz [d,e]izokinolin-2-il)-alkil(4-piperidinil)-N-fenil-alkanoil-amidok előállítására
5 172541 6 hatásosnak bizonyultak és ezenkívül anti-amfetamin hatással és pszichomotoros, depresszív hatással is rendelkeznek. így pl. a N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2-(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát EDS 0 értéke az antiapomorfin tesztben 1 mg/kg [a meghatározást Janssen P. A. J. és társai módszere szerint „Arzneimittelforschung” 15, 2. sz. 104-117 (1965) végezzük el]. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá erős vérnyomáscsökkentő hatást is mutatnak és így vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat és iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. Az (I) általános képletű fenoxietilamin-származékokat vagy nemtoxikus gyógyászatilag alkalmas sóikat orálisan vagy parenterálisan napi kb. 0,1—200 mg dózisban adagolhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. A hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, inershígító- vagy hordozóanyagokkal (pl. laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, magnéziumkarbonát, káliumfoszfát, tragant, zselatin, nátriumkarboximetilcellulóz stb.) összekeverjük, majd a kapott elegyet vagy oldatot szokásos módon gyógyászati készítményekké formulázzuk (pl. kapszulák, tabletták, porok, ampullák stb.). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,0 g N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butiril]-2-(2-etoxi-fenoxi)-etilamin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát 0,6 g lítiumalumíniumhidrid és 40 ml éter elegyéhez csepegtetjük 20-30 C°-on keverés közben és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez jéghűtés közben lassan vizes tetrahidrofuránt csepegtetünk, a feles mennyiségű átalakulatlan redukálószer megbontása céljából. A kiváló csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot benzollal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat (kitermelés: 93%) oxálsawal kezeljük. A kapott N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2-(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát 157-160 C°-on olvad, Kitermelés: 63%. A fentiek szerint kapott nyers olajat ecetsavanhidriddel kezeljük és éter-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott N-acetil-N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2-(2-etoxi-fenoxi)-etilamin olvadáspontja 58—60 C°. Kitermelés: 90%. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: N-etil-N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 116-120 C°, N-[4'(4-fluor-fenil)-4-metoxi-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 104-107 C°, N-[4-(4-fluor-fenil)-4-propoxi-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 140-144 C°, N-(4-butoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 128-131 C°, N-[4-(4-fluor-fenil)-4-izopropoxi-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 148-151 C°, N-[4-benziloxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -( 2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 117-120 C°, N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -( 2-metoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 141-144 0°, N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -(2-propoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 133-136 C°, N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -(2-izopropoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 145-147 0°, N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -(2-butoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 126-130 C°, N-[4-(4-klór-fenil)-4-etoxi-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 125-128 C°, N-[4-etoxi-4-(4-metoxi-fenil)-butil]-2- -(2-etoxi-fenil)-etilamin-oxalát, op.: 132-134 0°, N-[4-etoxi-4-(4-metil-fenil)-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 148-151 C°, N-[4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-etoxi-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 97-100 0°, N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -(2,6-dimetoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 121-124 0°, N[4-(2,4-dimetoxi-fenil)-4-etoxi-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 92-96 C°. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenU)-butiril]-2-(2-etoxi-fenoxi)-etilamin helyett ekvivalens mennyiségű N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-(2-etoxi-fenoxi)-acetamidot alkalmazunk. A kapott termék a N - [ 4 - e t o xi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2-(2-etoxi-fenoxi)-etüamin-oxalát. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: N-[4-(4-fluor-fenil)-4-metoxi-butil]-2- -(2-etoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 104-107 C°, N-[4-etoxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-2- -(2-metoxi-fenoxi)-etilamin-oxalát, op.: 143-144 0°, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
