172541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxietilaminszármazékok előállítására172542 Eljárás új N-(1) (1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz [d,e]izokinolin-2-il)-alkil(4-piperidinil)-N-fenil-alkanoil-amidok előállítására
3 172541 4 Még előnyösebbek azok az (la) általános képletű vegyületek, melyekben Rj jelentése fluoratom, metoxi-, etoxi- vagy metil-csoport, R2 jelentése metoxi-csoport vagy hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport és R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport. Igen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek (mely képletekben Ra jelentése 1-4 szénatomom alkil-csoport, Rb jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, Re jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport és Rd jelentése fluoratom vagy metoxi-csoport). A találmányunk tárgyát képező eljárás egyik változata szerint az (I) általános képletű új fenoxietilamin-származékokat, N-acilszármazékaikat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben Rj, R2, R4, Rs és R jelentése a korábbiakban megadott és A jelentése —CO-N—CH2— vagy -CH2-N—CO- általános I I Rs R3 képletű csoport, ahol R3 jelentése az előzőekben megadott). Redukálószerként előnyösen komplex fémhidrideket alkalmazhatunk (pl. lítiumalumíniumhidrid, diborán, nátrium-alumínium-dietil-dihidrid, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidrid, nátriumbórhidrid alumíniumkloriddal, nátriumbórhidrid bórtrifluoriddal stb.). A reakciót iners oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. dietilétert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoximetánt, N-etil-morfolint, etilénglikoldimetilétert, toluolt stb. alkalmazhatunk. A reakciót 0-100 C°-on hajthatjuk végre, a redukálószert sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy lítiumalumíniumhidridet alkalmazunk éterben, tetrahidrofuránban, toluolban vagy elegyeikben. A reakció lejátszódása után a terméket önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk és kivánt esetben — ugyancsak ismert módon — tisztíthatjuk (pl. átkristályosítással). A terméket a reakcióelegyből a szabad bázis vagy savaddíciós sója alakjában izolálhatjuk. A szabad bázist önmagukban ismert módszerekkel savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű fenoxietilamin-származékokat szokásos N-acilezési módszerekkel (pl. a megfelelő savhalogeniddel, savanhidriddel vagy karbonsavészterrel történő reagáltatással) N-acil-származékaikká alakíthatjuk. Az N-acil-származékok előnyösen az (I) általános képletű vegyületek N-formil-, N-acetil-, N-propionilvagy N-benzoil-származékai lehetnek. Az (I) általános képletű fenoxietilamin-származékokat eljárásunk másik változata szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyülétet (ahol Rj, R2 és R jelentése az előzőekben megadott és X jelentése halogénatom vagy -NHR3 általános képletű amino-csoport, ahol R3 az előző jelentésű) valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R4 és R5 jelentése a korábbiakban megadott, Y jelentése -NHR3 képletű amino-csoport amennyiben X halogénatomot képvisel, vagy Y jelentése halogénatom amennyiben X —NHR3 képletű amino-csoportot képvisel, R3 az előző jelentésű). A reakciót előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. benzolt, toluolt, xilolt, acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, etanolt, izopropanolt, szekunder butanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetilformamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót kb. szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen savmegkötőszer jelenlétében dolgozhatunk. A savmegkötőszerek közül pl. a nátriumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, nátriumhidroxid, trietilamin, dimetilanilin, káliumacetát stb. bizonyult előnyösnek. A reakció meggyorsítása céljából kevés káliumjodidot vagy nátriumjodidot adhatunk a reakcióelegyhez. A reakció általában 1-40 óra alatt játszódik le. A reakció befejeződése után a terméket önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon N-acil-származékokká alakíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat szokásos módszerekkel pl. valamely (V) általános képletű vegyület (ahol Rt, R2 és R jelentése a korábbiakban megadott) vagy reakcióképes származéka (pl. halogenid, anhidrid, vegyes anhidrid) és valamely (VI) általános képletű vegyület (ahol R3, R4 és R jelentése az előzőekben megadott) kondenzációjával állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket továbbá valamely (VII) általános képletű vegyület (mely képletben R!, R2, R3 és R az előző jelentésű) és valamely (VIII) általános képletű vegyület (ahol R4 és R5 az előző jelentésű) vagy reakcióképes származéka (pl. halogenid, anhidrid, vegyes anhidrid) kondenzációjával állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületet továbbá egy (IX) általános képletű vegyület (ahol Rí, R2, R4, R5 és A az előző jelentésű) O-alkilezésével is előállíthatjuk. Az eljárást a szokásos O-alkilezési módszerekkel végezhetjük el. Az (I) általános képletű fenoxietilamin-származékokat önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatiig alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez nem-toxikus szervetlen savakat, pl. sósavat, kénsavat, hidrogénbromidot, foszforsavat, vagy szerves savakat pl. szulfaminsavat, citromsavat, oxálsavat, tejsavat, almasavat, fumársavat, ecetsavat, benzoesavat, mandulasavat, fahéjsavat, glikolsavat, borkősavat, aszkorbinsavat stb. alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái vizsgálata során azt találtuk, hogy a központi idegrendszerre többfajta depresszív hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek az anti-apomorfm-tesztben, és patkányon a kondicionált reflex, visszaszorítására irányuló teszt során 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
