172539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolil-benzofenon-származékok előállítására
7 172539 8 standard gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően választjuk meg. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, pirulák, szuszpenziók, szirupok, porok vagy oldatok. Ezek a készítmények a szokásos módokon állíthatók elő. A találmány szerint előállított I általános képletű triazolil-benzofenon-származékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik megfelelő dózisa felnőtteknek naponta kb. 0,2—30 mg. Az I általános képletű triazolil-benzofenon-származékok vagy savaddíciós sóik mint növekedést serkentő szerek használhatók háziállatoknál és szárnyasoknál. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módját példák szemléltetik. 1. példa 1. 1,5 g 2-ftálimido-acetilklorid 20 ml benzollal és 10 ml dimetilformamiddal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben 2,3 g 5-klór-2-(3- -aminometil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il>benzofenon-dihidrobromidot adunk, és a lombik hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és etilacetáttal kirázzuk. A kivált csapadékot leszűrjük, metanollal mossuk, és szárítjuk. 1,68 g 5-klór-2-[3-(2-ftálimido-acetamidometil)-5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk kristályos alakban, op.: 251-253 C°. 2. 2,3 g 5-klór-2-[3-(2-ftálimido-acetamidometil)-5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont 20 ml etanolban feloldunk, 0,92 g hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és az így kapott keveréket egy órán át visszafolyatással forraljuk. A kivált ftalilhidrazidot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és az eluátum bepárlásával kapott terméket etilacetátból átkristályosítjuk. így kapjuk az 5-klór-2-(3-glicilaminometil-5-metil -4H-1,2,4-triazol-4-il)-benzofenon-hidrátot kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 110-113 C°. A hozam 94%. Az oxalát-dihidrát olvadáspontja 112—114 C° (víz-acetonitril keverékéből átkristályosítva.) 2 2. példa 1. Kiinduiási anyagként 2\5-diklór-2-(3-aminomet il-5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-ü)-benzofenon-dihidrobromidot használunk, és a reakciót az 1. példa 1. szerint végezzük. így kristályos alakban 2’,5-diklór-2't 3-(2-ftál imido-ace tamidometil)-5-met Ü-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 219-231 C°. 2. Kiindulási anyagként 2’,5-diklór-2-[3-(2-ftál- i m id o -a cetamidometil)-5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont használunk, és az 1. példa 2. szerint járunk el. így kristályos alakban 2’,5-diklór-2-(3--glicÍlaminometil-5-metil-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 163-165 C°. A termék dihidroklorid-monohidrátjának olvadáspontja 178,5-181,50° (etanol-etilacetát keverékéből átkristályosítva). 3. példa 1. 0,5 g 5-klór-2-(3-aminometil-5-metil-4H-l,2,4- -triazol-4-il)-benzofenon-dihidrobromidot 3 ml dimetilformamidban feloldunk, az oldathoz 0,2 g klóracetilkloridot csepegtetünk jeges hűtés közben, és az így kapott keveréket tovább keverjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 3 ml vizet keverünk hozzá, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és metilénkloriddal kirázzuk. A metilénkloridos fázist vízzel, majd telített vizes sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etilacetát-n-hexán keverékéből átkristályosítjuk, így kristályos alakban 5-klór-2-[3-(2-klór-acetamidometil)-5- -metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont (0,35 g) kapunk, amelynek olvadáspontja 140-141 C°. 2. 1,35 g 5-klór-2-[3-(2-klór-acetamidometil)-5- -metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont és 0,7 g ftálimid-káliumot 10 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 3 órán át 50-60 C°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket metilénkloriddal kirázzuk, a metilénkloridos fázist vízzel, majd telített vizes sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter keverékéből átkristályosítjuk, így kristályos alakban 5-klór-2-[3-(2-ftálimido-acetamido-metil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 251-253 C°. 4. példa 1. Kiindulási anyagként 2’,5-diklór-2-(3-aminometil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenon-dihidrobromidot használunk, és a reakciót a 3. példa 1. szerint végezzük. így kristályos alakban 2’,5-diklór-2-[3-(2-klór-acetamidometil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk. Op.: 151-153 0°. 2. Kiindulási anyagként a fenti terméket használjuk, és a reakciót 3. példa 2. szerint végezzük, így kristályos 2’,5-diklór-[3-(2-ftálimido-acetamidometil)-5-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk. Op.: 219-231 C°. 5. példa 0,4 g 5-klór-2-[3-(2-klór-acetamidometil)-5-metÜ-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont 4 ml metanolban és 8 ml kloroformban feloldunk, az oldathoz 04 g 40%-os vizes dimetilamin oldatot adunk, és az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
