172538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás metil-5-propiltio-2-benzimidazolkarbamát előállítására
5 172538 6 50mg/kg adag használata esetén és 98%-os hatást kaptunk 7,5 mg/kg levamizollal. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó készítmény 5 mg/kg adag beadásakor 100%-os hatást biztosított Haemonchus contortus peték ellen és 99,7%-os 5 hatást adott férgek ellen juhoknál, míg tiobendazollal 50 mg/kg-os adag használata esetén 65,8%-os, illetve 84,2%-os hatást lehetett elérni. A találmány szerinti vegyület 0,05%-nyi mennyisége étellel történő beadás esetén meggátolta az Ascaris 10 suum felhalmozódását egereknél, az átlagos tüdőkárosodások 1,5-re csökkentek a fertőzött kontroll-állatok 2,7-re való csökkenésével szemben. A propiltio-vegyülettel kezelt állatoknál pusztulás nem fordult elő, míg a fertőzött nem kezelt tíz 15 kontroli-állat közül csak három maradt életben. Egy más alkalommal négy bárányt kezeltünk 30 mg/kg mennyiségű 10%-os propiloxi-vegyülettel, de nem értünk el semmilyen hatást Dictyocaulus (tüdőféreg) ellen. E kísérletek eredményei szintén 20 rendelkezésünkre állnak. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület kettős hatással rendelkezik két különböző helyen, így az emésztőcsatornában és a tüdőben, élősködő férgek ellen. 25 A hatóanyagot, a metil-5-propiltio-2-benzimidazolkarbamátot, úgy állítjuk elő, hogy karbometoxiciánamidot 4-propiltio-o-feniléndiaminnal vagy ennek valamely savaddíciós sójával reagáltatunk, szokásosan olyan vízzel elegyedő oldószerben, 30 amelyben a reakcióban résztvevő anyagok oldhatók, így vizes acetonban, vízben, piridin-víz-elegyben, etanolban és különböző vízzel elegyedő oldószerek elegyében. A reakció rendszerint szobahőmérséklet és az oldószerelegy forráspontja 35 közötti hőmérsékleten játszódik le. Az elegyhez kívánt esetben alkalikus anyagot is adhatunk. Más változat szerint a diamint brómciánnal reagáltatjuk és a közbenső termékként kapott 2-amino-5-propiltiobenzimidazolt klórhangyasav- 40 -metilészterrel hozzuk reakcióba, így a kívánt vegyületet kapjuk. Ez tulajdonképpen ugyanaz a reakció, mint az előző, csak két lépésben vitelezzük ki. A következő példán a találmány szerinti 45 vegyület előállítását mutatjuk be. 6,65 g 3-klór-6-nitroacetanilid, 3,2 ml propilmerkaptán, 5,6 g 50%-os nátriumhidroxid és 100 ml víz elegy ét éjszakán át visszafolyat ás közben forraljuk. Ezután az elegyet hűtjük és 50 szűrjük, ily módon a kívánt 2-nitro-5-propiltioanilint kapjuk, amely etanolból, majd hexán-éter-elegyből való átkristályosítás után 69,5-71,5 C° -on olvad. N.M.R. (CDC13) 40%. 2.5 g ily módon előállított anilint 1,9 ml 55 tömény sósav, 100 ml etanol és 5% szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezünk és ily módon 4-propiltio-o-feniléndiamin-hidrokloridot kapunk. 2.5 ml 50%-os nátriumhidroxid 5 ml vízzel készített elegyét 45 perc leforgása alatt 10C° 60 alatti hőmérsékleten hozzáadjuk 1,9 g ciánamid, 2,2 g klórhangyasav-me til észter, 3,5 ml víz és 3 ml aceton elegyéhez. Eközben a pH 6,5-re növekszik, majd 1 mólegyenértéknyi etiléndiamint adunk 100 ml etanolban oldva az elegyhez. Ezután az 65 elegyet addig, körülbelül 85 C°-ig, melegítjük, ameddig a könnyen illő oldószerek el nem távoznak, majd a maradékhoz kevés vizet adunk és a hőmérsékletet ezen az értéken tartjuk fél óra hosszáig. A terméket, a metil-5-propiltio-2-benzimidazolkarbamátot elkülönítjük, mossuk és így színtelen kristályos szilárd anyagot kapunk. Hozam: I, 4 g. Op. 208—210 C°. NMR és TLC egyenletes. Az alábbi példával a találmány szerinti eljárás másik változatát szemléltetjük. A) 18,2 g 4-propiltio-l,4-feniléndiamin, 10 ml víz és 9,8 ml tömény sósav keverékét 105 C°-ra melegítjük, és 20 perc alatt hozzáadunk 6,9 g 50%-os vizes ciánamid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet I órán át 105—110C°-on tartjuk, majd hozzáadunk 7 g 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet további 2 órán át 100-105 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, azonos térfogatú etanolt adunk hozzá, és a fehér színű lemezes kristályok kiválásának biztosítására állni hagyjuk. 14,5 g 2-amino-5-propiltio-benzimidazolt kapunk, amely 170—172C°-on olvad. B) 10,4 g brómcián 10 ml toluollal készített oldatát 1 óra alatt hozzáadjuk 18,2 g 4-propiltio-1,2-feniléndiamin és 100 ml piridin 5—10C°-os keverékéhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 500 ml vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. II, 7 g 2-amino-5-propiltio-benzimidazolt kapunk, amely 171-173 C°-on olvad. 20,7 g így kapott 2-amino-5-propütio-benzimidazol 150 ml vízmentes piridinnel készített, lehűtött oldatához lassú ütemben 9,2 g klórhangyasav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet hűtés közben 15 percig keverjük, azután 15 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, 200 ml vizet adunk hozzá, és a kivált fehér, szilárd nyers terméket metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz tömény sósavat adunk, ekkor a szilárd rész feloldódik. Az oldatot szűrjük, majd pH-ját lúggal 7-re állítjuk be. Ekkor kiválik a kívánt termék. 16,5 g metil-5-propütio-benzimidazol-karbamátot kapunk, amely 208-210C°-on olvad bomlás közben. Parazitákkal fertőzött vagy fertőzéseknek kitett állatok kezelésére szolgáló leggyakoribb módszer az orális beadás, amelynek során a metil-5-propiltio-2- -benzimidazolkarbamát hatásos, de nem toxikus mennyiségét adjuk be az állatoknak. A leggyakrabban kezelt állatok a sertések, juhok, szarvasmarhák vagy a lovak, de bármely haszonállat vagy a ház körül élő állat kezelhető ezzel az új vegyülettel. Az állatok vagy az emésztőcsatornán keresztül fertőződnek ahogy a 3 574 845 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban említik, vagy gyakran tüdőféreg útján. Az új vegyület kettős hatást fejt ki, mind az emésztőcsatornában élősködő, mind pedig a tüdőparaziták ellen hat ugyanazon adagszintnél. A hatóanyag beadása bármely, a féregellenes kezelésnél szokásos és az állatorvosi gyakorlatban alkalmazott orális módszer szerint történhet, így bolusz, tabletta, folyékony készítmény, helyi 3
