172532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 172532 12-1H -1 e t r a z o 1 - 5 - i 1 ) -1 i o m et il-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk halványsárga színű por alakjában. E termék magmágneses rezonancia-színképe megegyezik az 1. példa szerint kapott termékével. 5. példa 7/3-trifluormetiltio-acetamido-7úr-metoxi-3- -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-ü)-tiometil-cef- 10-3-em-karbonsav 400 mg 7j3-brómacetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 160mg 15 trietil-amin, majd 200 mg ezüst-trifluormetil-merkaptidot adunk keverés és jéggel történő hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük, majd a csapadék alakjában kivált ezüst-bromidot kiszűrjük és a szűrletet 20 csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz etil-acetátot és vizes 10%-os dikálium-hidrogén-foszfát-oldatot adunk. Az elegyeK keverjük, majd a vizes réteget elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, pH-értékét 10%-os sósavval 25 2-re állítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres kivonatot szárazra pároljuk, a maradékot acetonban oldjuk és préparai ív vékony réteg-kromatográfiával, 20 x 20 x 0,2 cm méretű szilikagél-rétegen tisztítjuk, 30 butanol-ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú oldószer-rendszerrel. Ily módon 110 mg 7/3-trifluorme t i ltio-acetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, világossárga színű por alakjában. 35 Magmágneses rezonancia-színkép (deutero acetonban): Őppm = 3,52 (3H, szingulett, OCH3 a 7-helyzetben), 40 3,71 (2H, dublett, Hj a 2-helyzetben), 4,01 (3H, szingulett,-N-CH3), 4,04 (2H, szingulett, 45 CF3SCH2-), 4,43 (2H, kvadruplett, —CH2S— a 3-helyzetben), 5,10 (1H, szingulett, H a 6-helyzetben). 50 6. példa 70-trifluormetiltio-acetamido-7a-metoxi- 55 -3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 600 mg 7j3-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril- 60 észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatát 0C° alatti hőmérsékletre hűtjök hűtőkeverék segítségével, majd 365 mg N,N-dietil-anilint és 10 ml diklór-metánban oldott 370 mg trifluormetiltio-acetil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig 65 keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, azután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként 7ß-trifluormetilt io-acetamido-7 a-metoxi-3-( 1 --metil-lH-tetrazol-5-il>tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk olajszerű termék alakjában. Ezt a terméket két prepaxatív vékonyréteg-kromatográfiai lemezen (szilikagél-lemez, 20 x 20 x 0,2 cm) tisztítjuk, futtatószerként benzol etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Dy módon 150 mg tiszta terméket kapunk. Magmágneses rezonancia-színkép (deuterokloroformban): S ppm =3,55 (3H, szingulett, —OCH3 a 7-helyzetben), 3,60 (2H, dublett, H2 a 2-helyzetben), 3.70 (2H, szingulett, CF3SCH2-), 3,80 (3H, szingulett,-N-CH3), 4.30 (2H, kvadruplett,-CH2 S- a 3-helyzetben), 5.01 (1H, szingulett, H a 6-helyzetben), 6,90 (1H, szingulett,-COOCH(C6H5)2), 7.31 (10H, szingulett, két -C6H5 csoport). 150 mg 70-trif]uormetiltio-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter 2 ml anizollal készített oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adunk keverés és jéggel történő hűtés közben. Az elegyet jéggel történő hűtés közben további 30 percig keverjük, majd az oldószer csaknem teljes mennyiségét elpárologtatjuk csökkentett nyomáson és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vizes 10%-os dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal extraháljuk, ezt a vizes kivonatot elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk, majd pH-értékét vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával 2-re állítjuk. Az ennek hatására kicsapódó karbonsavat etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített etil-acetátos kivonatot vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Maradékként 40 mg 70-trifluormetiltio-aceta mido-7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk amorf por alakjában. Magmágneses rezonancia-színkép (deuteroacetonban): S ppm = 3,52 (3H, szingulett,-OCHj a 7-helyzetben), 3.71 (2H, dublett, H2 a 2-helyzetben), 4.01 (3H, szingulett, —N—CH3), 6
