172532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 172532 10 2. példa 7/3-(2-karboxietiltio-acetamido)-7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 5 208,5 mg fém-nátrium 15 ml metanollal készített oldatához —10C° hőmérsékleten hozzáadjuk 3,0 g [2-(difenil-metoxikarbonil)-etil]-tioecetsav 6 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet -5 C° és 10 0C° közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd körülbelül hússzoros térfogatú etanolba öntjük. A csapadék alakjában kiváló [2-(difenil-metoxikarbonil)-etil]-tioecetsav-nátriurnsót szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és megszárítjuk. 15 2,58 g fenti nátriumsót kapunk, ami az elméleti hozam 80,3%-a. 3,99 g [2-(difenil-metoxikarbonil)-etil]-tioecetsav-nátriumsót - amelyet az előző bekezdésben leírt módon állítottunk elő — 40 ml diklór-metán- 20 ban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 2,9 ml oxalil-kloridot és 2 csepp dimetil-formamidot adunk, keverés és jéggel történő hűtés közben. Az erősen habzó reakcióelegyet további jéggel történő hűtés közben még 1 óra hosszat keverjük, majd 25 csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 3,55 g [2-(difenil-metoxikarbonil)-etil]-tioecetsav-kloridot kapunk sárga színű szirup alakjában. 50 ml diklóretánban 2,0 g 70-amino-7a-metoxi-3-( 1 -metil- lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-kar- 30 vonsav-benzihidrilésztert oldunk és ehhez az oldathoz -20 C° hőmérsékleten, keverés közben 1,52 g N,N-dietil-anilint, valamint 3,55 g [2-(difenil-metoxikarbonil)-etil]-tioecetsav-klorid 30 ml diklór-etánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet -10 C° 35 és —5 C° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal kétszer, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, végül pedig telített vizes nátrium-klorid-oldat- 40 tál egyszer kirázzuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékként kapott terméket oszlop-kromatográfiával tisztítjuk (szilikagél-oszlo- 45 pon eluálószerként benzol és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk). Ily módon 2,4 g 7(3-[2-(difenil-metoxikarbonil)-etil]-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert (az elméleti ho- 50 zam 75,0%-a) kapunk, barna szirup alakjában. 1,51 g fenti módon kapott 7/3{2-(difenil-meto xik a rbonil)-etil]-tioacetamido-7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert 16 ml anizolban oldunk és az oldathoz 55 —15C° hőmérsékleten 8 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet 0C° hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az oldószert azután ledesztilláljuk és a maradékhoz etil-acetátot adunk. Ezt az elegyet vizes 10%-os dikálium-hidrogén-foszfát $0 oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd 3 n sósavoldat hozzáadása útján 2,0 pH-értékre állítjuk be és az így megsavanyított vizes fázist etil-acetáttal négyszer extraháljuk. 65 Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot dietiléterbe öntjük, amikor is a kívánt termék csapadék alakjában kiválik, ezt szűréssel elkülönítjük. Ily módon 600 mg 7/?-(2- -karboxiet iltio-acetamido)-7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat (az elméleti hozam 66,0%-a) kapunk halványsárga színű por alakjában. E termék magmágneses rezonancia-színképe megegyezik az 1. példa szerint kapott termékével. 3. példa 7/3-(2-karboxietiltio-acetamido)-7a-metoxi--3-(l-metil-lH-tetrazol-5-ü>tiometil-cef-3-em-4~karbonsav 2 g 7(3-amino-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-trimetilbenzil-ammóniumsó 30 ml diklór-etánnal készített és jéggel hűtött szuszpenziójához 1,6 g N,N-dietil-anilint, valamint 30 ml diidór-etánban oldott 3,5 g nyers [ 2-(difenil-metoxikarbonil)-etil]-tioecetsav-kloridot adunk keverés közben. Az elegyet 1 óra hosszat tovább keverjük, majd vizes 10%-os dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes fázist etil-acetáttal mossuk, majd 3 n sósavoldat hozzáadása útján 3 pH-értékre állítjuk be. Az így megsavanyított vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, maradékként lg 7ß{2-(difenil-metoxikarb onil)-etil]-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A fenti módon kapott védett vegyületből a difenilmetil-védőcsoportot a 2. példában leírt módon eltávolítjuk, így 0,5 g 7|3-(2-karboxietilt io -a cetamido)-7a-metoxi-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. E termék magmágneses rezonancia színképe megegyezik az 1. példa szerint kapott termékével. 4. példa 7ß-(2-karboxietiltio-acetamido)-7a-metoxi-3-(l-met il-1 H-tetrazol-5-il)-t io metil-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml 7,0 pH-értékű foszfát-pufferoldathoz 300 mg 7/?-(2-karboxi-etil)-tioacetamido-7a-metoxi-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat, 200 mg 1-metil-5-merkapto-lH-tetrazolt és 100 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet vízfürdőben, 65—70 C° hőmérsékleten 4-5 óra hosszat keverjük. Ezután az elegy pH-értékét 10%-os sósav hozzáadása útján 5,5-re állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal mossuk, majd 2,0 pH-értékre savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként 100 mg 70-(2-karboxietiltio-acetamido)-7a-metoxi-3-(l-metil-5
