172532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
172532 8 IA = Staphylococcus aureus 209 P IB = Staphylococcus aureus CP- és PC-rezisztens) IIA = Escherichia coli NIHJ IIB = Escherichia coli 609 (CER-rezisztens) III = Shigella flexneri 2a IV = Pseudomonas aeruginosa VA = Klebsiella pneumoniae 806 7 VB = Klebsiella pneumoniae 846 (CER-rezisztens) VI = Proteus vulgaris VII = Salmonella enteritidis Gaertner Amint a táblázat adatai mutatják, a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek kiváló baktériumellenes hatást mutatnak a kórokozó baktériumok széles skálájával szemben. Táblázat Baktériumok Vegyidet IA IB HA IIB III IV VA VB VI VH (1) 6,2 12,5 0,8 0,8 0,4 >200 0,4 50 0,8 0,2 (2) 0,2 0,4 1,5 3,1 0,8 > 200 1,5 50 6,2 0,4 Cefoxitin 0,8 1,5 3,1 3,1 3,1 >200 3,1 > 200 3,1 1,5 A találmány szerinti új vegyületek a táblá- dimetil-formamiddal készített oldatához 252 mg zatban: (1 ): 7/3-(2-karboxietiltio-acetamido)-7a-metoxi-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, (2): 7ű-trifluormetil-tioacetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav. 30 3S A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek orális vagy parentális úton alkalmazhatók a gyógyászatban, ennek megfelelően az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszer- 40 készítmények például tabletták, kapszulák vagy injekció-oldatok alakjában készíthetők el. Előnyösen parenterális úton alkalmazzuk ezeket az új vegyületeket és így elsősorban injekció-oldatok készítése előnyös. A hatóanyagok napi adagja függ 45 a kezelendő személy illetőleg állat korától, testsúlyától és a fertőzés fajtájától, általában felnőtt személyek esetében a napi adag 250 mg és 3000 mg között lehet, korszerűen a nap folyamán több részletben beadva, például három vagy négy 50 adagban. Szükség esetén azonban az említettnél trietil-amint adunk keverés és jéggel történő hűtés közben. Ezután 88,4 mg merkapto-propionsav 0,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd a levált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot acetonban oldjuk és vékonyréteg-kromatografálással tisztítjuk, három preparatív vékonyréteg-kromatográfiai lemez felhasználásával, butanol-ecetsav és víz 4:1:1 térfogatarányú oldószer-rendszerrel. Ily módon ISO mg 7ß-(2-karboxietiI-tioacetamido)-7a-metoxi-3- -( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, Rf = 0,31. 90 mg fenti vegyületet további vékonyrétegkromatográfiai tisztításnak vetünk alá, kloroform, metanol és víz 6:4:1 térfogatarányú oldószer-rendszerrel, így 50 mg tiszta vegyületet kapunk. Mágneses rezonancia-színkép (deuteroacetonban) nagyobb adagok is alkalmazhatók. 5 ppm = 2,65-2,90 (4H, multiplett, A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli HOOCCH2CH2S-), módjait az alábbi példák szemléltetik, megjegy3,40 (2H, szingulett, zendő azonban, hogy a találmány köre nincsen 55 -SCH2CONH-), ezekre a példákra korlátozva. 3,50 (3H, szingulett,-OCHj a 7-helyzetben), 1. példa 3,65 (2H, dublett, H2 a 2-helyzetben), 7ő-(2-karboxietiltio-acetamido)-7a-60 3,95 (3H, szingulett, -metoxi-3-(l -metil- lH-tetrazol-5-il)-n -ch3),-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 400 mg 7/3-brómacetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-4,40 (2H, dublett,-CH2S~ a 3-helyzetben), 5,02 (1H, szingulett, -lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 3 ml 65 H a 6-helyzetben). 4
