172529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzociaoxán-származékok előállítására
7 172529 8 kezelünk metanolban. Az elegyet szüljük, a szűrlethez 250 ml etilétert adunk, vákuumban szűrjük és így 4,8 g (dl)-eritro-a-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-n-2-il)-4-([lH> indol-3-il)-l-piperidin-etanol-hidrokloridot kapunk. Ez a termék azonos a 8. példa szerint előállított vegyülettel. Op. 250 C°. Analízis számított: C = 66,57%, H = 6,56%, O = 8,55%, N = 6,75%, talált: C = 66,4%, H = 6,8%, Cl = 8,4%, N = 6,7%. 2. példa (dl>a-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il> -4-(5-metoxi-[ 1 H]-indol-3-il)-l -piperidin-etanol, A és B izomer, valamint ezek hidrokloridjai A lépés: a-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-4-(5- -metoxi-[ 1H 1-indol- 3-il)-1 - piperidiri-etanol (a két diasztereoizomer racemát elegye) 25 ml dimetilformamidba beviszünk 4,6 g 4-(5-metoxi-[lH]-indol-3-il)-piperidint, 4,3 g a-(klórmetil)-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-metanolt, 4,4 g nátriumkarbonátot és 3,3 g káliumjodidot. A reakcióelegyet 100C°-on keverés közben nitrogéngáz-légkörben melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, dimetilformamiddal mossuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 1 :1 arányú víz-metilénklorid-elegyben felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 9,1 g a-(2.3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-4-(5-metoxi-[lH]-l-indol-3-il)piperidin-l-etanolt kapunk, amely a két diasztereoizomer-racemát elegye. A termék sötétbarna olaj, amelyet a következő műveleti lépésben alkalmazunk. B) lépés: a (dl)-a-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-4-(5-metoxi-[ 1 H]-indol-3-il)-l -piperidin-etanol A és B izomerjeinek a szétválasztása és hidrokloridjaik előállítása 1. A izomer Az előző lépésben kapott olajos maradékot 1 :1 arányú izopropiléter-izopropanol-elegyben felvesszük, a terméket kristályosodásra bűjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. Dy módon 1,2 g (dl)-a-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-ü)-4-(5-metoxi-[ 1 H]-indol-3-il)-l-piperidin-etanol-A-izomert kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 214C°. Analízis számított: C =70,56%, H =6,91%, N = 6,86%, talált: C = 70,5%, H = 6,7%, N = 6,8%. 2. Az A izomer hidrokloridja Az A izomert metanolban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 5 n hidrogénkloridos étert, így a terméket kristályosodásra bújuk, a kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, először metanollal, majd éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon kristályos terméket kapunk 76%-os kitermeléssel. A (dl)-a-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-4-(5-metoxi-[lH]-indolil)-l-piperidin- etanol-A-izomer-hidroklorid fehér színű szilárd anyag. Op. 250-254 C°. Analízis számított: C = 64,78%, H = 6,57%, N = 6,30%, Cl = 7,97%, talált: C = 64,9%, H = 6,7%, N = 6,3%, Cl =8,1%. 3. B izomer Az A izomer kikrístályosításából és átkristályosításából származó anyalúgokat egyesítjük, betöményítjük és a maradékot, amely olaj, szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 95 : 5 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel végezzük. Az első tizenöt frakció betöményítés után kristályos terméket szolgáltat, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk és így 0,5 g A izomert kapunk. A következő húsz frakciót egyesítjük és bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanolból átkristályosítjuk és így 1,2 g (dl)-a-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-4-(5-metoxi-[lH]-indol-3-il)-l-piperidin-etanol-B-izomert kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 128-130 C°. Analízis számított: C =70,56%, H =6,91%, N = 6,86%, talált: C = 70,3%, H = 6,8%, N = 6,9%. 4. A B izomer hidrokloridja A B izomert metanolban oldjuk, az oldathoz Ids mennyiségű 5 n hidrogénkloridos étert adunk, majd éterrel hígítjuk a kristályosodás megindulása érdekében. A kristályos anyagot elkülönítjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon a (dl)-a-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-4-(5-inetoxi- [ 1 H]-indol-3-il)-l -piperidin-etanol-B-izomer hidrokloridját kapjuk 50%-os kitermeléssel sárgás-fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 200-202 C°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 <5 4
