172529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzociaoxán-származékok előállítására
172529 10 számított: C = 64,78%, H = 6,97%, N = 6,3%, Cl =7,97%, talált: C = 64,8%, H = 6,7%, N = 6,2%, Cl = 8,0%. 9 3. példa a-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-4- -(6-metoxi-2-metil-[ 1 H]-indol-3-il)-l - -piperidin-etanol-hidroklorid (a két diasztereoizomer-racemát elegye) 35 ml benzolba, amely 1 ml metanolt tartalmaz, be viszünk 3,6 g 4-(6-metoxi-2-metil-[lH]-indol-3-il)-piperidint, 2,7 g 2-oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxínt és 0,1 g hidrokinont. A reakcióelegyet nitrogéngáz-légkörben két óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, ezt követően lehűtjük és 3,5 ml 5 n hidrogénkloridos éterbe öntjük. A csapadékkiválást keveréssel megindítjuk és tíz percig szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk az elegyet környezeti hőmérsékleten. A kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, előbb benzollal, majd éterrel mossuk és így 6,2 g a-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-4-(6-metoxi-2-metil-[lH]- indol-3-il)-l-piperidin-etanol-hidrokloridot kapunk a két diasztereoizomer-racemát elegyeként. Az anyag fehér színű kristályos termék. Op. 200-203 C°. Analízis számított: C = 65,42%, H =6,81%, N= 6,10%, Cl =7,72%, talált: C = 65,4%, H = 6,9%, N = 6,3%, Cl = 8,0%. 4. példa a-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-3- -( [ 1H ]-indol-3 -il)-1,2,3,6-te trahidro-1 - -piridin-etanol 100 ml dimetilformamidba beviszünk 5 g 4-([lH]-indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidro-piridint, 5,4 g a -(klórmetU)-2,3-dihidro-1,4"benzodioxin-2-metanolt, 5.5 g nátriumkarbonátot és 4,2 g káliumjodidot. A reakcióelegyet nitrogéngáz-légkörben 100C°-on 24 óra hosszat melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, jégre öntjük és a képződött gumit metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A keletkező barna színű olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 98 :2 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel végezzük. A kivonatokat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot pedig izopropanolból kikristályosítjuk. Ily módon 2.5 g a-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-4-([ 1H]-indol-3-il)-l ,2,3,6-tetrahidro-l-piridin-etanolt kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában. Op. 177 C°. Analízis számított: C = 73,38%, H = 6,43%, N = 7,44%, talált: C = 73,5%, H = 6,7%, N = 7,4%. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-([lH]-indol-3-il)-l,2,3,6-tetrahidro-piridint a következő módon állítjuk elő: 10 g indolt feloldunk 200 ml ecetsavban és az elegyet nitrogéngáz-légkörben 95-100 C°-on melegítjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 50 ml 1 n vizes foszforsavat és 39,3 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrátot. Az elegyet ezután 1 óra hosszat 100C°-on melegítjük, utána lehűlni hagyjuk, jégre öntjük, 350 ml tömény ammóniumhidroxid-oldattal elegyítjük és etiiacetáttal extraháljuk. A kivonatokat vízzel és sós vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 14,7 g nyersterméket kapunk, amelyet 75 ml metanolból kikristályosítunk. A kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, majd metanollal és éterrel mossuk. Ily módon 1,45 g 4-([lH]-indolil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridint kapunk. Op. 185-186 C°. Az anyalúgokat bepároljuk és a barna színű terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra 6:3:1 arányú kloroform-metanol-trietilamin-elegyet használunk. Ily módon 4,55 g terméket kapunk, amelynek Rf-értéke 0,15. Ezt a terméket éterrel elpasztásítjuk és így 4,295 g 4-([lH]-indol-3- -il)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridint kapunk. Az összes anyag 5,715 g, amelyet oly módon tisztítunk, hogy izopropanolban melegítünk, majd lehűtünk és így 3,56 g 4-([lH]-indoliI-l ,2,3,6-tetrahídro-piridinhez jutunk. Op. 190-191 C°. 5. példa a-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-4- -(1 -metil-[ 1 H]-indol-3-il)-l - -piperidin-etanol 120 ml benzol és 20 ml metanol elegyébe beviszünk 12,5 g 4-(l-metil-[lH]-indol-3-il)-piperidin-hidrokloridot, 10,7 g 2-oxiranil-2,3-l,4-benzodioxint és 0,1 g hidrokinont. A reakcióelegyet nitrogéngáz-légkörben két óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet hűtjük, 200 ml éterbe öntjük, ekkor kristályos anyag válik ki. Az elegyet 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük, a szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat újra egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, aktívszénnel színtelenítjük és bepároljuk. Ily módon 20 g barna színű gyantát kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálásra 95 : 5 arányú metilénklorid-metanol-elegyet használunk. Ezután az eluátumokat bepároljuk és a maradékot metanolból kikristályosítjuk, majd ugyanebből az oldószerből átkristályosítjuk. Ily módon 8,6 g a-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
